期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆张荣文１ 冷爱民２ １．福建省晋江市医院消化内科 福建 晋江 ３６２２００;２．中南大学湘雅医院消化内科 湖南 长沙 ４１０００８ 作者简介:张荣文,男,医学硕士,副主任医师,福建省晋江市通讯作者:冷爱民,男,医学博士,硕士生导师,主任医师,教授,湖南省长沙市
【摘要】 目的 通过对土三七所致肝小静脉闭塞病(HVOD)的临床表现、治疗方法、治疗效果进行总结分析,提高对本病的认识.方法 检索２００５年２ 月至２０１４年１２月国内外报道的有关土三七所致HVOD 的相关报道１５９例进行分析.结果 本组病例均有明确服用土三七史;临床主要表现为腹水(９０．３４％),腹胀(７３．５８％),肝肿大(７３．５８％),黄疸(７０．４４％),腹痛(４６．５４％),伴有不同程度肝功能损害;CT 检查主要表现为增强扫描见肝实质强化不均、呈“地图状”、“斑片状”;病理检查主要为肝窦淤血、扩张,肝实质细胞不同程度变性、坏死,小叶中央静脉或小叶下静脉内皮水肿、内膜肿胀、管腔狭窄;治愈/好转组与未愈/死亡组年龄、性别、服用时间及服用总量比较无显著区别,未愈/死亡组每天用量高于治愈/好转组(P＜０．０５).内科综合治疗加糖皮质激素治疗疗效优于单纯内科综合治疗,差异有统计学意义(P＜０．０５).结论 土三七是导致HVOD的重要原因,详细询问服用药物史,结合临床表现、影像学及病理学检查有助诊断,内科综合治疗加糖皮质激素治疗可改善预后,临床医师应加强对HVOD的认识. 【关键词】 肝小静脉闭塞病; 土三七; 临床分析Clinicalfeaturesofhepaticveno－occlusivedisease inducedBygynuraroot:analysisof １５９casesZHANGRong－wen１,LENGAi－min２ (１．DepartmentofDigestiveDisease,Jinjiang Hospital,Jinjiang ３６２２００;２．Departmentof DigestiveDisease,Xiangya Hospital,ZhongnanUniversty, Changsha４１０００８)【Abstract】ObjectiveToimprovetheunderstandingofthehepaticveno－occlusivedisease(HVOD)byanalyzingtheclinicalfeaturesandtreatmentofHVODcausedbygynuraroot．MethodsTheclinicaldataof１５９casesofHVODcausedbygynurarootreportedfromFebruary２００５toDecember２０１４inChinaandabroadwasanalyzedretrospectively．Results１５９casesofHVODhadadefinitehistoryoftakinggynuraroot,Themainsymptomswereascites(９０．３４％),abdominaldisＧtention(７３．５８％),hepatomegaly(７３．５８％),jaundice(７０．４４％)andabdominalpain(４６．５４％)．Liverfunctionmaybeabnormal．Theimagingfeatureswerediffuseliverdamage,andthatcontrastagentaccumulatedunevenlyinparenchymaofliverinbothportalperiodandlagperiodbyCTcontrastenhancement．ThecharacＧteristichistologicalchangesincludedhepaticcongestion,sinusoidaldilatation,hepatocytenecrosis,endothelialoedemaandnarrowingoflumenofcentrilobularveinorsublobularvein．Theoutcomesofagesandgenderandlastedtimeandthetotaldosearenodifferencebetweenimprovedpationsandnotimprovedpations,TheDailydosesofimprovedpationsismorethannotimprovedpations(P＝０．０４７＜０．０５)．Andtherewassignificanteffectinpatientswhoweretreatedwithmedicinecomprehensivetreatment(６１．５４％)comparedwiththosecomprehensivetreatmentbyapplyingglucocorticoidtreatment(８６．３６％)(P＝０．０３５＜０．０５)．ConclusionGynurarootisanimportantcauseofHVOD．AskfordetailsofhistoryofmedicationcombinwithliverbiopsyandimagingtestswasanefficientmethodforthediＧagnosisofHVOD．Comprehensivetreatmentbyapplyingglucocorticoidtreatmentmaybevaluabletoimproveprognosis．CliniciansshouldraisetheHVODrecogＧnition【K．eywords】hepaticveno－occlusivedisease;gynuraroot;analysis 【中图分类号】R５７５．１【文献标识码】A 【文章编号】１００８－６３１５(２０１５)１２－００２３－０２
肝小静脉闭塞病(hepaticveno－occlusivedisease,HVOD)是指各种原因所引起的肝小叶中央静脉和/或肝小静脉内皮肿胀或发生纤维化,导致管腔狭窄或闭塞而产生肝内窦后性门静脉高压的一种疾病[１].目前,国外导致HVOD病发的主要原因是造血干细胞移植、肝转移癌的新辅助化疗[２].国内由于中医药的广泛应用,民间偏方、秘方众多,民众对土三七副作用认识不足, 且国内干细胞移植开展较少,故而土三七成为导致HVOD的主要原因.本研究收集国内外近年来报道的相关文献,以土三七所致HVOD 的服用原因、服用方法、临床表现、诊断、治疗方法等临床特征进行综合分析,以提高临床医生对土三七所致HVOD 的认识,寻找可靠、明确的治疗方案,探索土三七导致HVOD的可能原因,使其能得到及时治疗、减少死亡率. 方法:
１．１ 分析方法 纳入标准:发病前均有切确服用土三七药物史,临床表现或病理学检查符合HVOD特点;排除标准:临床资料不全无法进行统计分析,报道病例与其他原因所致HVOD 混合报道、无法获取土三七致HVOD 病例的资料,剔除重复报道的病例,并除外病毒性肝炎、酒精性肝病、自身免疫性、代谢性、遗传性等其它肝病.分别对病例所涉及的患者地区、性别、年龄、给药途径、用药剂量、服用时间、临床表现、实验室检查、影像学检查、病理学检查、治疗方法、转归等进行统计分析.
１．２ 统计方法 使用统计软件SPSS１８进行统计分析;计量数据全部进行正态性检验,P＞０．１０为符合正态分布,符合正态分布的数据用均数±标准差(X±s)表示,非正态分布数据用中位数、四分位距M(QR)表示;两组数据均符合正态分布采用两样本t检验进行比较,两组非正态分布数据或非正态分布数据与正态分布数据之间采用Wilcoxon秩和检验进行比较,计数资料的比较采用卡方检验,按α＝０．０５的检验水准,P＜０．０５认为有统计学意义.
２ 结果分析２．１ 一般资料２．１．１ 年龄 １５９例患者中年龄最小１岁,最大８１岁.有明确记录年龄与转归关系的６３例;治愈组/好转组患者与死亡/未愈组患者有明确记录年龄者比较,治愈组/好转组４３例患者平均年龄５４(１６)岁、死亡/未愈组２０例患者平均年龄５７(１６．５)岁,两组经Mann－WhitneyU 检验,Mann－WhitneyU＝３６６,P＞０．０５,差异无统计学意义(见表１);治愈组/好转组患者与死亡/未愈组患者有明确记录年龄者不同年龄段比较,年龄小于６０岁４３例,治愈组/好转３０例(６９．７７％),死亡/未愈组１３例(３０．２３％);年龄６０岁及以上２０例,治愈组/好转１３例(６５．００％),死亡/未愈组７例(３５．００％);两组经统计学处理,Pearsonχ２＝０．４１３,P＞０．０５,差异无统计学意义.
２．１．２ 性别 本组１５９例患者中男性８３例,女性７６例;其中明确记录性别与转归关系者６４例,男性３１例、其中治愈/好转２１例(６７．７４％)、死亡/未愈１０ 例(３２．２６％),女性３３例、其中治愈/好转２２例(６６．６７％)、死亡/未愈１１例(３３．３３％);两组经统计学处理,两组经统计学处理,Pearsonχ２＝０．００８,P＞０．０５,差异无统计学意义.２．１．３ 区域比较 本组１５９例报道医院分布于浙江７１例(４４．６５％)、江苏２８ 例(１７．６１％)、广东１３例(８．１８％)、上海８例(５．０３％)、北京７例(４．４０％)、河北６例(３．７７％)、湖南６例(３．７７％)、江西５例(３．１４％)、吉林４例(２．５２％)、湖北４ 例(２．５２％)、山东２例(１．２６％)、陕西２例(１．２６％)、河南２例(１．２６％)、云南１例(０．６３％).２．２服药情况所有１５９例患者发病前均有服用土三七史,明确记录服药原因有９６例:外伤７３例(７６．０４％)、腰腿痛１６例(１６．６７％)、月经不调４ 例(４．１７％)、双肾结石１例(１．０４％)、鼻出血１例(１．０４％)、原发性血小板减少性紫癜１例(１．０４％).明确记录服用方法９５例:水煎服７１例(７４．７４％)、泡酒９例(９．４７％)、研粉服用１１ 例(１１．５８％)、煮食２ 例(２．１１％)、泡饮１ 例(１．０５％)、温水吞服１例(１．０５％).记录服药确切时间５０例:服药时间７天~１０ 年,中位数３０天,四分位距７２．７５天;明确记录每天用量２９例:每天用量最少２ 克,最大５００克,中位数２５克,四分位距３７．５０克;明确记录服药总量３１例:服用总量９０克~５０００克,中位数５００克,四分位距８００克.有明确记录服药时间、每天用量、服药总量与预后关系者经统计学分析(见表４);服药时间比较: 治愈组/好转组患者３０例,服用最短时间７天,最长时间１０年;死亡/未愈组患者１６例,服用最短时间１０天,最长时间２年,两组经Mann－WhitneyU 检验,Mann－WhitneyU＝２３５,P＞０．０５,差异无统计学意义;每天用量比较:治愈组/好转组(２０例)每天服用量最小２克、最大５００克,死亡/未愈组(８例)每天服用量每天服用量最小３克、最大１２０克,两组经Mann－ WhitneyU 检验,Mann－WhitneyU＝４１,P＜０．０５,差异有统计学意义,死亡/未愈组每天服用量明显高于治愈组/好转组;服药总量方面比较:治愈组/好转组２０例,服用总量最小５０克、最大５０００克,死亡/未愈组９例,服用总量最小２４０克、最大３６００ 克,两组经Mann－WhitneyU 检验,Mann－WhitneyU＝６４,P＞０．０５,差异无统计学意义.
２．３ 临床表现 １５９例患者中临床主要表现为腹水１５０例(９４．３４％),腹胀１１７例(７３．５８％),肝肿大１１７ 例(７３．５８％),皮肤巩膜黄染、尿黄１１２ 例(７０．４４％),腹痛７４例(４６．５４％),乏力、纳差５８例(３６．４８％),恶心、呕吐５１例(３２．０８％),尿少/无尿４９例(３０．８２％),下肢浮肿３４例(２１．３８％),脾大２６例(１６．３５％),发热１９例(１１．９５％),腹壁静脉显露、曲张１５例(９．４３％),胃镜检查明确为食管静脉曲张５例(３．１４％). ２．４ 实验室检查 肝功能检查总胆红素(TBil)、直接胆红素(DBil)可升高,表现为肝细胞性黄疸或梗阻性黄疸;丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、γ－谷氨酰转肽酶(GGT)、碱性磷酸酶(AKP)可正常或升高;血清白蛋白不同程度下降,可有白球倒置;治愈组/好转组与死亡/未愈组患者肝功能指标比较,各项肝功能指标经统计学处理,P值均＞０．０５,差异无统计学意义(见表５).部分患者有凝血酶原时间不同程度延长;记录腹水检查７９例,提示以漏出液６０例(７５．９５％)、渗出液８例(１０．１３％)、介于漏出液渗出液之间者１１ 例(１３．９２％);记录血清腹水白蛋白梯度１１例,均大于１１g/L. ２．５ 影像学检查 １５９例患者中记录有B超检查１０６例,主要表现为肝脏肿大７９例(７４．５３％),肝脏回声增粗、增密、回声不均４５例(４２．４５％),记录门静脉内径４５例(４２．４５％)、均无明显增宽,肝脏弥漫性损害２９例(２７．３６％),脾大２３ 例(２１．７０％),肝段下腔静脉外形变细、变窄、下腔静脉通畅、无明显栓塞物１３ 例(１２．２６％),肝门静脉显示不清１０例(９．４３％),门静脉血流减慢、肝静脉及分支内径缩小血流减慢１２例(１１．３２％);有记录彩色多普勒检查者２０例,主要表现为门静脉高压、部分门静脉可探及逆向血流５例(２５．００％),肝门静脉显示不清、门脉血流减慢８例(４０．００％),门静脉、下腔静脉未见明显异常４ 例(２０．００％);行CT检查者１１７例,主要表现为肝肿大８０例(６８．３８％),脾肿大４３例(３６．７５％),肝脏密度不均匀降低８８例(７５．２１％),肝实质弥漫性降低６例(５．１３％),增强扫描见肝实质强化不均、强化延迟８２例(７０．０９％),呈“地图状”、“斑片状”４５例(３８．４６％),增强无强化１０例(８．５５％),肝静脉显示不清４１例(３５．０４％),肝静脉显示不清并肝段下腔静脉管腔变扁３９例(３３．３３％);有１８例行血管造影检查,下腔静脉及肝静脉无狭窄或阻塞１６例(８８．８９％),右肝静脉下支及肝下静脉远端小分支闭塞、下腔静脉未见异常２例(１１．１１％),提示布加综合征１例(０．５６％). ２．６ 病理学检查 本组病例中行病理检查确诊８４例,详细记录病理检查结果５９例,镜下主要为肝窦扩张、淤血５０例(８４．７５％),肝实质细胞变性、坏死３７ 例(６２．７１％),中央静脉或小叶下静脉内皮水肿、内膜肿胀、管腔狭窄２７例(４５．７６％),汇管区肝小静脉内皮肿胀、管壁增厚、管腔不完全闭塞、未见纤维化１７ 例(２８．８１％),中央静脉周围纤维化、周边血窦广泛纤维化１２例(２０．３４％),汇管区肝纤维组织增生７例(１１．８６％),另少数见有病变组织不同程度炎症细胞浸润、小胆管增生、汇管区少量慢性炎症细胞浸润等.５９例详细记录病理检查结果中符合急性期表现者３２例(５４．２４％),符合亚急性期表现者２７ 例(４５．７６％),符合慢性期表现者０例;有详细记录病理表现与转归关系者５８例,其中急性期３２例,好转治愈或好转２６例(８１．２５％)、未愈或死亡６例(１８．７５％),亚急性期２６例,好转治愈或好转２０例(７６．９２％)、未愈或死亡６例(２３．０８％);对急性期与亚急性期对患者的转归情况进行比较,Pearsonχ２＝０．１６４,P＝０．６８６＞０．０５,两者之间无统计学差异.
２．７ 治疗方法及转归关系 本组１５９例患者:给予内科综合治疗５２例(３２．７％),主要给予退黄、保肝、利尿消肿、防治感染、改善循环、营养支持等治疗; 内科综合治疗加糖皮质激素治疗２２例(１３．８４％);内科综合治疗加抗凝治疗６２ 例(３８．９９％);内科综合治疗加糖皮质激素加抗凝治疗４例(２．５２％);有１例行TIPS治疗后继予糖皮质激素治疗好转(０．６３％);有１例行肝移植(０．６３％);另１例予抗凝治疗疗效不佳、继予糖皮质激素治疗不佳、行TIPS因门静脉分支狭窄置管失败后行外科腔静脉分流术后成功(０．６３％);另１６例未记录治疗方法(１０．０６％).本组１５９例患者转归情况:治疗好转或治愈９６例(６０．３４％),治疗不佳或自动出院２５例(１５．７２％),死亡２７例(１６．９８％);未明确记录转归１１例(６．９２％).明确记录治疗方法与转归关系:内科综合治疗５２例,好转或治愈３２ 例,未愈或死亡２０例,有效率６１．５４％;内科综合治疗加糖皮质激素治疗２２例, 好转或治愈１９例,未愈或死亡３例,有效率８６．３６％;内科综合治疗加抗凝治疗４８例,好转或治愈３５例、未愈或死亡１３例,有效率７２．９２％.内科综合治疗与内科综合治疗加糖皮质激素治疗比较,Pearsonχ２＝４．４４８,P＜０．０５,差异有统计学意义,认为内科综合治疗加糖皮质激素治疗疗效优于单纯内科综合治疗; 内科综合治疗加糖皮质激素治疗与内科综合治疗加抗凝治疗比较,Pearsonχ２＝１．５７,P＞０．０５,差异无统计学意义;内科综合治疗与内科综合治疗加抗凝治疗比较,Pearsonχ２＝１．４６,P＞０．０５,差异无统计学意义. ２．８ 死亡原因 本组病例２７例死亡,明确记录死亡原因１４例;死亡原因分别为:上消化道出血６例(４２．８６％),肝性脑病４例(２８．５７％),肝肾综合征２例(１４．２９％),肝衰竭１例(７．１４％),肺部霉菌感染１例(７．１４％). ３ 讨论土三七所致肝小静脉闭塞病发病机制尚不完全清楚,国内高新生等[３]已成功建立动物模型证明土三七可致肝小静脉闭塞病,认为土三七含有吡咯烷生物碱,分离并鉴定了土三七含有５种PAs等生物碱毒性成分,PAs成分以及水解之后的成分产物到达人体的肝脏之后,在肝细胞经过细胞色素P４５０、谷胱甘肽转硫酶等代谢途径后产生高度活性、有毒的脱氢－PAs,可损害肝细胞,造成肝损伤的机制包括:脱氢－PAs可作用于DNA 和蛋白质,抗有丝分裂、形成DNA聚合物、蛋白聚合物,引起DNA－DNA 交联及DNA－蛋白质聚合物、造成p５３基因突变等[４－５],抑制肝细胞的增殖;降低抗凋亡蛋白Bcl－X 的水平, 同时增加促凋亡蛋白Bax的表达,后者导致线粒体细胞色素C的释放和激活固有凋亡途径等[６].目前HVOD诊断尚无统一标准,国外常参考干细胞移植后HVOD诊断标准[５]:Baltimore标准及Seattle标准. 本组１５９例均有明确服用土三七史,服用方法不一,以水煎服为多见,服用原因众多,以外伤后服用居多,提示临床工作中碰到外伤后合并有肝功能异常患者应详细询问既往服药病史、尤其是服用方法,对诊断该疾病有重要意义,应加强健康宣传,外伤后服用土三七应慎重.报道病例分布于浙江、江苏、广东居多,可能与土三七主要在上述地区生长并被广泛利用,以及与该地区医院之间经常组织土三七致肝小静脉闭塞病病例讨论而引起更多关注有关[７]. 治愈组/好转组患者与死亡/未愈组患者年龄、性别、服药情况比较:死亡/未愈组与治愈组/好转组两组间年龄、性别、服药时间长短、服用总量比较无明显差异,而死亡/未愈组每天服药量明显高于治愈组/好转组;提示土三七所致HVOD预后与服药时间长短及服用总量关系不明确而与每天服药量有关,说明每天摄入土三七超过一定剂量可导致HVOD,且服用量越大预后较差,考虑与每天服用土三七量超过肝脏代谢能力而导致毒性加大有关;WHO 指出对于一个７０kg体重的成年人来说,土三七的最低致病剂量为１mg/天[８],但并非服用土三七都会致病,细胞色素P４５０是对外源性化合物进行生物转化最重要的药物酶,目前已检测到超过１５０多种酶,因此个体酶活性的差异可能导致处理土三七中PAs能力不同[９],但亦应考虑与服用方法各异导致实际摄入量不同及个体差异. 本组病例经统计学分析认为内科综合治疗加糖皮质激素治疗疗效优于单纯内科综合治疗,差异有统计学意义,提示糖皮质激素对HVOD 治疗作用较好,这与HVOD的发病机制主要为肝小静脉、肝窦内皮细胞损伤、内膜增厚和结缔组织增生纤维化,以及近年来有关炎性因子的研究提示其多种炎性因子能激活凝血系统,还可以引起窦状隙的胶原沉积、和窦状隙纤维化,从而造成损伤静脉管腔狭窄、闭塞;而糖皮质激素具有抑制炎症反应、抗纤维化的作用. 因本组病例记录死亡原因不全、例数较少,所记录死亡原因以上消化道出血多见,占所记录死因４２．８６％,有５例行胃镜提示食管静脉曲张.本研究认为土三七所致肝小静脉闭塞病死亡原因主要为HVOD 患者肝小叶中央静脉以及小叶下静脉狭窄、闭塞导致肝内窦后性门脉高压及肝功能不全导致相关并发症所致,如:上消化道出血、肝性脑病、肝肾综合征、肝衰竭、继发感染等,要重点注意HVOD并发症的防治. ４ 结论国内HVOD的主要原因是以服用土三七所致多见.服用土三七原因主要是外伤,服用方法为水煎服为主;患者年龄、性别、服用时间、服用总量与预后关系不大;每天服用量与预后有明确关系.报道病例分布于浙江、江苏居多.土三七所致HVOD临床表现主要表现为腹水、腹胀、肝肿大、黄疸、腹痛, 门脉高压表现及不同程度的肝功能异常,影像学典型表现为“地图状”或斑片状改变,组织病理学改变主要为肝小静脉损害.本病死亡率高,主要与HVOD 并发症相关.糖皮质激素在本组病例中显示较好疗效. 参考文献[１] 梁扩寰,李绍白．肝脏病学[M]．第二版．北京:人民卫生出版社,２００３:１１１１[ －１１１５． ２] (CathyQ．Fan,JamesM．Crawford．SinusoidalObstructionSyndrome HepaticVeno－OcclusiveDisease)．JournalofClinicalandExperimental[ Hepatology．２０１４;４:３３２–３４６． ３] 高新生,肖绍树,贺降福．土三七生物碱成分分析及肝小静脉闭塞病小鼠模型建立．中国中西医结合消化杂志,２００６,１４(５):３１１－３１３． [４] PrakashAS,PereiraTN,ReillyPE,etal．Pyrrolizidinealkaloidsinhuman[ diet．MutatRes,１９９９,４４３:５３－６７． ５] CoppellJA,BrownSA,PerryDJ．Veno－occlusivedisease:cytokines,[ genetics,andhaemostasis．BloodRev,２００３,１７:６３－７０． ６] ChojkierM．Hepaticsinusoidal－obstructionsyndrome:toxicityofpyrＧ[ rolizidinealkaloids．JHepatol．２００３;３９:４３７－６６． ７] NingDai,Ying－CongYu,Tian－HuaRen,etal．GynurarootinducesheＧp[aticveno－occlusivedisease:acasereportandreviewoftheliterature． [ J]．Worldjournalofgastroenterology,２００７,１３(１０):１６２８－１６３１． ８] World Health Organization１９８８．Pyrrolizidinealkaloids,environmental[ healthcriteriano８０,Geneva,Switzerland:WorldHealthOrganization． ９] StickelF,EgererG,Seitz HK．Hepatotoxicityofbotanicals．PublicHealthNutrition．２０００;３:１１３－２４
论文作者:张荣文１ 冷爱民２
论文发表刊物:《中国综合临床》2015年12月供稿
论文发表时间:2016/2/26
标签：静脉论文; 统计学论文; 内科论文; 患者论文; 闭塞论文; 综合治疗论文; 门静脉论文; 《中国综合临床》2015年12月供稿论文;