湖南师范大学附属张家界医院（张家界市人民医院） 湖南省张家界市 427000
右正中神经电刺激（right median nerve stimulation，RMNS）对颅脑创伤后昏迷患者促醒有较好的效果，但其作用机制尚未明晰，相关的研究开展时间也不长，目前多考虑可能与脑血流量、网状上行激活系统、神经递质等有关。本文就RMNS在昏迷促醒中的可能机制及目前的研究进展综述如下。
1.概述
右正中神经电刺激是一种采用一定频率和脉宽等参数的电流刺激正中神经，通过对外周神经电刺激的手段，利用脊神经传导对中枢神经兴奋性产生干预，从而实现对昏迷患者促醒的治疗技术【1】。正中神经起源于臂丛的锁骨下分支，是外周到中枢神经系统的“门户”。研究发现，单侧外周电刺激可在大脑中产生双侧反应【2】。从日本学者横山由纪夫（Yokoyama）1996年首次报道RMNS成功促醒昏迷患者【3】，到Cooper EB和Cooper JB证实RMNS对昏迷患者具有明显的促醒作用【4】，这一技术历经临床实践的检验，被证实安全而有效，已得到国内外专家的广泛认可。
2.机制
2.1增加脑血流灌注
脑是神经系统的高级中枢，主要由颈内动脉和椎基底动脉两大系统供血。它具有高代谢、低储备的特点，因此需要血液循环的持续供应，来维持其生理功能和正常代谢。与健康成人相比较，昏迷患者存在全面的脑血流灌注下降，且脑血流下降明显的区域主要分布在感觉运动皮层、双侧丘脑和脑干等多处与意识相关的部位【5】。
徐平【6】发现单次的RMNS治疗后，病灶局部脑血流量明显增多。谢瑛【7】对经过一段时间RMNS治疗后患者，测量其大脑中动脉和基底动脉的血流速度，发现均有明显提高。杨初燕【8】半定量分析经RMNS治疗患者的脑血流灌注图，结果显示病灶区脑血流量较治疗前明显增加。雷晋【5】利用脑血流灌注显像和脑三维重建影像迭加技术发现，经RMNS治疗后，不仅能增加双侧感觉运动区、丘脑、枕叶皮质、顶上小叶、脑干等缺血区域脑血流量，大脑底面同样存在脑血流灌注的改变，且以双侧额底和左侧颞叶内侧面海马回最为明显。
脑血流灌注的增加，一方面通过提高缺血半暗带血供【9】，降低坏死神经数目，从而利于意识的恢复。另一方面，RMNS引起明显的血流灌注相关的脑内特异性脑区的活性增强【5】，提示电刺激治疗可能是脑功能恢复的启动因素，促进其他神经康复机制的始动和生效。
2.2激活ARAS系统
脑干在维持大脑觉醒状态方面有着重要的作用，1949年Moruzzi 和Magoun将脑干觉醒的生理和神经解剖学基础，从理论上概念化为脑干网状上行激活系统（ARAS）【10】，现在人们认为【11-15】ARAS是由一个复杂而弥散的神经元网络组成，它通过丘脑和丘脑外通路从多个脑干源核（在经典网状核内部和附近）投射到大脑皮层，从而调节和控制觉醒活动。这些途径通常称为"神经递质特异性"，包括背外侧被盖核-胆碱能系统、中缝背核-五羟色胺能系统、蓝斑核-去甲肾上腺素能系统和尾状中脑腹侧被盖-多巴胺系统等。
由于正中神经突触的棘突与ARAS的神经元直接相关【2，16】，因而RMNS能够直接激活ARAS中的多条通路，广泛兴奋大脑皮层，有助于觉醒开关的打开。这些通路主要包括，激活胆碱能系统大量释放乙酰胆碱【17】；激活下丘脑皮质通路并同时抑制了海马通路，明显降低中缝核、海马区的5-HT及其代谢产物5-羟吲哚乙酸，显著升高纹状体、下丘脑和皮质内的相同递质【18，19】；激活蓝斑核，提高去甲肾上腺素能细胞的活性，释放去甲肾上腺素 【20，21】；激活中脑皮质通路和下丘脑脊髓通路的多巴胺能代谢，加强觉醒状态【22】。
2.3影响神经递质及其受体含量
神经递质是指从神经末梢释放出来的特殊化学物质，与受神经支配的神经元或效应器细胞膜上的受体相作用，从而完成信息传递功能，在保持意识清醒方面起着非常重要的作用【23，24】。大脑中的神经递质有多种，其中与觉醒密切相关的有乙酰胆碱（Ach）、去甲肾上腺素（NE）、5-羟色胺（5-HT）、多巴胺（DA）等；和睡眠相关的主要是γ-氨基丁酸（GABA）。
前文以述RMNS可通过激活ARAS系统来调节Ach、，NE、5-HT、DA的含量，促进觉醒，此处不再赘述。
食欲素（Orexins）是由下丘脑外侧部合成的兴奋性神经肽，其中Orexin A 参与调控睡眠-觉醒周期是通过促进皮质活动和影响其他觉醒相关系统来实现的【25-28】。基础实验表明【29】RMNS可以提高脑外伤昏迷大鼠中枢神经系统Orexin A的浓度，增加大鼠觉醒程度，提示上调下丘脑 Orexin A 表达水平可能是MNS发挥促醒作用的机制之一。
基础研究发现脑损伤后的昏迷大鼠经RMNS治疗后，GABA b 受体表达水平降低。GABA为一种广泛存在的抑制性神经递质，它通过降低神经元活性，引起睡眠和肌张力障碍，而内源性GABA主要通过作用于 GABA b 受体参与睡眠-觉醒的调节【30-33】，这提示RMNS通过降低GABA b 受体表达水平，减少脑内GABA含量，从而达到促醒作用。
β-内啡肽（β-EP）是来源于丘脑弓状核的内源性阿片肽，能显著抑制中枢和外周神经递质的释放，降低脑灌注压，增加颅内压，加重脑水肿。临床研究发现【34】 RMNS组β-EP含量明显低于对照组，提示RMNS可能是通过抑制急性期昏迷患者β-EP的释放，减小中枢神经系统的抑制和损伤，从而有效地缓解颅内压的升高，减轻脑水肿，避免神经元和胶质细胞变性，促进意识恢复。
2.4改善脑电活动
脑电活动是大量神经元的群集电活动，成人清醒和昏迷状态时可表现出不同的脑电活动，常用的检测方法包括脑电图、体感诱发电位和脑干诱发电位等【35】。
大脑皮层突触后电位在时间和空间上的整合构成了脑电图（EEG），具有高敏感性，能够准确直接的反应出皮质神经元的功能状态，可用于意识障碍的判断【36，37】。正常成人在清醒睁眼、高度警觉、注意力集中时呈现低幅（5－20μmV）高频（14~30Hz）β波；清醒闭眼时脑电节律出现8－13Hz的梭形α波，而昏迷患者则表现为弥漫性慢波活动【38】。游文栋【39】对45例昏迷患者行1个月的RMNS治疗后发现，患者EEG示δ波、θ波逐渐减少，α波、β波逐渐增多。当脑电α波减少而θ波和多形性的δ波持续出现，提示脑功能衰竭，且EEG的异常程度和患者意识程度平行【40】，与睡眠相关的慢波成分的减少以及与觉醒相关的快波的出现是意识水平改善的电生理学证据【41】。RMNS改善脑电活动可能是通过激活大脑皮质系统，解除皮质的抑制，促进神经元的修复，激活觉醒通路，重建和下级中枢的联系，从而改善昏迷状态。
体感诱发电位（SEP）是通过电刺激周围神经，大脑顶叶初级感觉皮层产生反应，经过多次叠加，记录到波形【42】，可反应周围神经、颈髓、脑干、丘脑、初级感觉皮层的功能，协助评估意识障碍。N20为冲动到达顶叶中央后回皮层的电活动，昏迷患者主要表现为N14－N20的中枢传导时限（CCT）延长和N20波幅降低甚至消失，若双侧N20消失，提示脑细胞死亡，通常会成为植物人或脑死亡【43，44】。研究发现经MNS治疗后，患者表现为CCT缩短及N20波出现【9】，但由于 SEP 通路经过脑干，因此脑干的损害可影响 SEP的表现，因此常需要联合脑干诱发电位的结果综合评价。
脑干听觉诱发电位（BAEP）是一项提示脑干受损相对敏感的客观指标，它是短声刺激后，听觉传导通路上记录到的神经电活动。正常成人可记录到6至7个阳性波，其中波幅最高的是Ⅴ波，可作为识别各波的标志，它的出现是意识改善的电生理学指标。昏迷患者多表现为Ⅰ～Ⅴ 各波的异常或分化不良，特别是Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ波潜伏期延长，波幅下降，或者Ⅴ波波形消失或不清楚【45】。运用RMNS可以改善患者的BAEP，表现为Ⅰ～Ⅲ波、Ⅲ～Ⅴ波峰间潜伏期均下降【46】，Ⅲ、Ⅴ波波幅增高【7】。
2.5其它可能的机制
调节神经营养因子，包括神经生长因子（NGF）和脑源性神经营养因子（BDNF）。Cooper EB【2】等认为，RMNS可以形成一种丰富的环境，使大脑中的NGF被反向转运到基底前脑，从而增强胆碱能活动，并可以增加BDNF水平，提高神经元的存活。
减少神经元型一氧化氮合酶（neuronal isoform of nitric oxide synthase，nNOS）数量。Garifoli A【47】等发现RMNS可以使楔束核内nNOS阳性神经元显著减少，从而减少抑制性气体递质NO的形成，激活楔束核内特定的神经元，降低神经元损伤。
3.小结
综上所述，右正中神经电刺激通过多途径多层次的综合作用产生脑内生物学效应，实现对颅脑创伤后昏迷患者促醒的效果，可能的机制包含有：增加脑血流灌注，激活ARAS系统，调节神经递质及其受体含量，改善脑电活动，调节神经营养因子水平，减少神经元型一氧化氮合酶含量等。虽然其确切的作用机制目前尚未完全清楚，特别是在基因调控和分子机制等方面，有待我们进一步研究和探索，但作为一种操作简单、价格低廉、非侵入性的技术，仍值得临床推广和应用。
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参考文献：
[1] Lei，J.，L. Wang，G. Gao，et al.Right median nerve electrical stimulation for acute traumatic coma patients [J]. journal of neurotrauma，2015，32（20）：1584-1589.
[2] Cooper，E.B.，E.J. Scherder& J.B. Cooper.Electrical treatment of reduced consciousness：experience with coma and Alzheimer's disease [J]. Neuropsychological rehabilitation，2005，15（3-4）：389-405.
[3] Yokoyama，T.，T. Kamei& T. Kanno.Right median nerve stimulation for comatose patients [J]. The society for treatment of coma，1996，5：117-125.
[4] Cooper，E.B.& J.B. Cooper.Electrical treatment of coma via the median nerve [J]. Acta Neurochirurgica，2003，87：7.
[5] 雷晋，高国一，宋绍莉等.右正中神经电刺激对颅脑创伤昏迷患者脑血流灌注的影响：SPECT-CT显像观察 [J]. 中华神经外科杂志，2012，28（2）：112-115.
[6] 徐平，王中，吴翼伟等.正中神经电刺激对颅脑损伤后昏迷患者促苏醒作用的初步研究 [J]. 苏州大学学报：医学版，2004，24（2）：199-202.
[7] 谢瑛，尤欣，陈滟等.正中神经电刺激对脑损伤后昏迷患者脑血流速度及神经电生理的影响 [J]. 中国医药导报，2011，08（9）：23-25.
[8] 杨初燕，王亮，冯珍等.正中神经电刺激对脑外伤后昏迷患者促醒作用的临床及机制研究 [J]. 中国康复医学杂志，2016，31（11）：1195-1199.
[9] 续继军，魏增华，杨列美等.正中神经电刺激对颅脑损伤后植物状态患者的促醒作用 [J]. 中国组织工程研究，2004，8（28）：6040-6043.
[10] Moruzzi，G.& H.W. Magoun.Brain stem reticular formation and activation of the EEG [J]. Electroencephalography clinical neurophysiology，1949，1（1-4）：455-473.
[11] Parvizi，J.& A. Damasio.Consciousness and the brain [J]. Cognition，2001，79（1）：135-159.
[12] J-J，L.，A. Sontheimer，H. Nezzar，et al.Electrical modulation of neuronal networks in brain-injured patients with disorders of consciousness：a systematic review [J]. Ann Fr Anesth Reanim，2014，33（2）：88-97.
[13] Fuller，P.M.，F. Patrick，S. David，et al.Reassessment of the structural basis of the ascending arousal system [J]. Journal of Comparative Neurology，2011，519（5）：933–956.
[14] Sang，S.Y.，P.H. Chang& S.H. Jang.The Ascending Reticular Activating System from Pontine Reticular Formation to the Thalamus in the Human Brain [J]. Frontiers in Human Neuroscience，2013，7（31）：416.
[15] Edlow，B.L.，T. Emi，W. Ona，et al.Neuroanatomic connectivity of the human ascending arousal system critical to consciousness and its disorders [J]. Journal of Neuropathology Experimental Neurology，2012，71（6）：531-546.
[16] Liu，J.T.，J.K. Lee，Y.S. Tyan，et al.Change in Cerebral Perfusion of Patients With Coma After Treatment With Right Median Nerve Stimulation and Hyperbaric Oxygen [J]. Neuromodulation Technology at the Neural Interface，2010，11（4）：296-301.
[17] Jones，B.E.Activity，modulation and role of basal forebrain cholinergic neurons innervating the cerebral cortex [J]. Progress in Brain Research，2004，145（145）：157-169.
[18] Saper，C.B.，T.E. Scammell& L.J.N. Jun.Hypothalamic regulation of sleep and circadian rhythms [J]. Nature，2005，437（7063）：1257.
[19] Gao，Y.& T. Sun.Molecular regulation of hypothalamic development and physiological functions [J]. Molecular Neurobiology，2016，53（7）：4275-4285.
[20] aston-jones，G.& J.D. Cohen.Adaptive Gain and the Role of the Locus Coeruleus–Norepinephrine System in Optimal Performance [J]. The journal of comparative neurology，2005，493（1）：99-110.
[21] Carter，M.E.，Y. Ofer，C. Sachiko，et al.Tuning arousal with optogenetic modulation of locus coeruleus neurons [J]. Nature neuroscience，2010，13（12）：1526-1533.
[22] Bromberg-Martin，E.S.，M. Matsumoto& O. Hikosaka.Dopamine in Motivational Control：Rewarding，Aversive，and Alerting [J]. Neuron，2010，68（5）：815-834.
[23] 王雅丽.神经递质与睡眠觉醒及学习记忆的关系研究 [J]. 医学综述，2011，17（1）：15-18.
[24] 喻东山.睡眠的神经递质与精神药理 [J]. 中国全科医学，2010，13（8）：915-916.
[25] Takeshi，S.Roles of orexin and effects of orexin receptor antagonists [J]. Nihon Rinsho Japanese Journal of Clinical Medicine，2015，73（6）：1023-1030.
[26] Kukkonen，J.P.& C.S. Leonard.Orexin/hypocretin receptor signalling cascades [J]. British Journal of Pharmacology，2014，171（2）：314-331.
[27] Hara，J.& T. Sakurai.Interaction between sleep mechanisms and orexin neurons [J]. Sleep and Biological Rhythms，2015，9（s1）：38-43.
[28] Moreno-Balandrán，E.，M. Garzón，C. Bódalo，et al.Sleep-wakefulness effects after microinjections of hypocretin 1（orexin A）in cholinoceptive areas of the cat oral pontine tegmentum [J]. European Journal of Neuroscience，2010，28（2）：331-341.
[29] Feng，Z.，Y.J. Zhong，L. Wang，et al.Resuscitation therapy for traumatic brain injuryinduced coma in rats：mechanisms of median nerve electrical stimulation [J]. Neural Regeneration Research，2015，10（4）：594-598.
[30] Florian，G.，K. Agata，Y. Taishi，et al.GABAB receptors play an essential role in maintaining sleep during the second half of the night in Drosophila melanogaster [J]. Journal of Experimental Biology，2013，216（20）：3837-3843.
[31] Sarah Wurts，B.，S.R. Morairty，C. Tsui-Ming，et al.GABAB agonism promotes sleep and reduces cataplexy in murine narcolepsy [J]. Journal of Neuroscience the Official Journal of the Society for Neuroscience，2014，34（19）：6485-6494.
[32] Julie，V.，B. Bernhard，F. Paul，et al.Differential effects of GABAB receptor subtypes，␥-hydroxybutyric Acid，and Baclofen on EEG activity and sleep regulation [J]. Journal of Neuroscience，2010，30（42）：14194-14204.
[33] Pinard，A.，R. Seddik& B. Bettler.GABAB Receptors：Physiological Functions and Mechanisms of Diversity [J]. Adv Pharmacol，2010，58（10）：231-255.
[34] 徐平，刘惠祥，王中等.正中神经电刺激颅脑损伤后昏迷病人神经递质的变化 [J]. 齐齐哈尔医学院学报，2006，27（13）：1548-1549.
[35] 刘青蕊，黄宝晨，孙吉林.实用临床电生理学 [M]. 北京：中国科学技术出版社，2006：
[36] Davinia，F.E.& A.M. Owen.Detecting awareness after severe brain injury [J]. Nature Reviews Neuroscience，2013，14（11）：801-809.
[37] Cruse，D.，M.M. Monti& A.M. Owen.Neuroimaging in disorders of consciousness：contributions to diagnosis and prognosis [J]. Future Neurology，2011，6（2）：291-299.
[38] 谭郁玲.临床脑电图与脑电地形图学 [M]. 北京：人民卫生出版社，2005：
[39] 游文栋，唐琪临，王磊等.右正中神经电刺激对颅脑创伤昏迷患者脑电活动的影响 [J]. 中华创伤杂志，2016，32（2）：120-123.
[40] Lechinger，J.，K. Bothe，G. Pichler，et al.CRS-R score in disorders of consciousness is strongly related to spectral EEG at rest [J]. Journal of Neurology，2013，260（9）：2348-2356.
[41] Leon-Carrion，J.，J.F. Martin-Rodriguez，J. Damas-Lopez，et al.Brain function in the minimally conscious state：a quantitative neurophysiological study [J]. Clinical Neurophysiology，2008，119（7）：1506-1514.
[42] F，L.，F. C，M. L，et al.The prognostic value of evoked responses from primary somatosensory and auditory cortex in comatose patients [J]. Clinical Neurophysiology，2003，114（9）：1615-1627.
[43] Luo，B.，M. Tang& L. Zhang.Predictive value of potentials N20-P25 and N18 in deep comatose patients [J]. Chinese journal of neurology，2005，38（8）：488.
[44] 王淼，刘祎菲，宿英英等.体感诱发电位联合事件相关电位预测昏迷患者预后 [J]. 中华神经科杂志，2015，48（3）：197-202.
[45] 李建英，杨春水，林勤郁等.脑干听觉诱发电位及体感诱发电位联合检测对昏迷患者预后的判断价值 [J]. 癫痫与神经电生理学杂志，2008，17（4）：218-220.
[46] 杨虎银，蒋坤，方大钊等.正中神经电刺激对脑损伤后昏迷患者血流动力学的影响 [J]. 华中科技大学学报（医学版），2017，46（4）：462-465.
[47] Angelo，G.，L. Floriana，C. Marinella，et al.Neuronal NOS expression in rat's cuneate nuclei following passive forelimb movements and median nerve stimulation [J]. Archives Italiennes de Biologie，2010，148（4）：339-350.
通迅作者：胡观成，huguancheng@yeah.net
作者简介：彭定婷：医师，在读硕士研究生，研究方向：颅脑损伤和脑血管病。
胡观成：主任医师，研究方向：颅脑损伤和脑血管病。
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论文作者:彭定婷,王建村,胡观成
论文发表刊物:《中国结合医学杂志》2019年1期
论文发表时间:2019/3/15
标签：神经论文; 患者论文; 脑干论文; 神经元论文; 颅脑论文; 电位论文; 作用论文; 《中国结合医学杂志》2019年1期论文;