关键词：子宫内膜异位症；盆腔痛；月经不调；诊断和治疗；
作者简介：梁龙，男，硕士研究生，Email：1227480887@qq.com
Progression in diagnosis and treatment of Endometriosis
Abstract：Endometriosis belongs to estrogen dependent gynecological disease. The clinical manifestations are complicated and diversified according to the location of the lesion, such as pelvic pain, irregular menses，infertility and so on. According to statistics, the incidence of Endometriosis has increased year by year in recent period， which seriously affects the physical and mental health of women of childbearing age. This paper analyzes from the aspects of laboratory examination, imaging examination and laparoscopy, and sums up the methods adopted in both traditional Chinese and western medicine at present, so that clinicians can further understand the disease and benefit the patients in the process of clinical treatment.
Keyword：Endometriosis; Pelvic pain; Irregular menstruation; Diagnosis and treatment;
Author: long liang，Guifeng Sun，Mengmei Zhang， Fenyong Sun；Email：1227480887@qq.com
引言
子宫内膜异位症（EMs）为妇产科最常见疾病之一，临床表现多种多样，主要症状为腹部疼痛(痛经)、慢性盆腔痛、月经失调、阴道不规则出血及不孕等。内异症的成因也相当复杂，中西医分别从不同的角度、理念来看待这个疾病。西医从病理病机出发，将其成因细分为月经逆行、血液淋巴运输、激素作用、炎症免疫因素及遗传因素等多个角度来阐述。而中医认为该病的发生与患者的睡眠质量、情志状况及饮食习惯密切相关，围绕“淤血阻滞”这一基本病机进行辨证论治，主要有气滞血瘀证、肾虚湿热瘀结证、气滞湿热瘀结证、湿热瘀结证、肾虚肝郁湿热瘀结证和气虚血瘀证。
诊断方法：
EMs诊断包括实验室检查，影像学检查和腹腔镜和/或组织活检病理检查,对诊断明确的早期EMs患者,应选择个体化治疗方案，确保患者的生活质量。
实验室检查：临床较为普遍的应用是对血清癌抗原125 (CA-125) 进行测定，其敏感性和特异性虽不是很高，但因其操作简单，价格易于接受，故而成为临床常规开展项目1，其他糖蛋白标志物包括CA-19-9、卵泡抑素、Glycodelin A等。Vodolazkaia等人提出的生物标志物组中包括Glycodelin A，用于诊断超声阴性子宫内膜异位2。免疫标志物和炎症细胞因子主要有IL-1，IL-6，IL-8，TNF?-?α，MCP-1和干扰素-γ（IFN-?γ）等，其他炎
症指标如CD40、CD40L、co-peptin3、YKL-404也正在研究中，然而，对于细胞因子是否适合于区分子宫内膜异位症患者和其他盆腔疾病患者，尚无共识2。患有子宫内膜异位症的妇女可能会因为月经血的逆行至盆腔内出现氧化应激增加，据报道称内异症患者paroxonase（PON-I），高密度脂蛋白5和血浆超氧化物歧化酶显著降低，而总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白、脂质过氧化物5、25-羟基胆固醇6、热休克蛋白70b‘(hsp70b’)7和维生素E8增加。 研究发现sICAM-1水平在子宫内膜异位症的早期阶段（I-II期）升高并且在III-IV期降低9。最初的内膜细胞粘附后，通过基质金属蛋白酶（MMPs）重塑细胞外基质可以促进子宫内膜组织碎片侵入腹膜10。已发现MMP-2 11和MMP-9 12在子宫内膜异位症患者中与对照组相比显着增加。VEGF是血管生成的重要调节剂。它作为生物标志物用于子宫内膜异位症的用处还不清楚，因为一些研究显示，子宫内膜异位症患者血液中水平升高，而有些研究没有记录显著差异13。晚期子宫内膜异位症患者的随访显示，腹腔镜下病灶切除后VEGF-a水平降低，在另一项研究中，达那唑治疗子宫内膜异位症患者导致血浆中VEGF浓度升高14。子宫内膜异位症患者的催乳素、黄体生成素(LH)和脂联素水平与对照组比较，无显着性差异，催乳素，LH升高，脂联素降低。关于类固醇激素水平的变化尚无共识9。目前已经研究了总免疫球蛋白水平和抗子宫内膜抗体作为子宫内膜异位症的潜在生物标志物，后者更常见于子宫内膜异位症患者9。在Gajbhiye等人的一项研究中，将40名子宫内膜异位症患者与30名健康对照进行了比较15。子宫内膜异位症患者血清中原肌球蛋白3(Tpm3)、stomatin样蛋白2(Slp 2)和原肌球调节蛋白3(Tmod 3)不同表位的自身抗体均显著升高15。Fassbender等人综述了外周血中被认为是潜在的子宫内膜异位症生物标志物的miRNA。子宫内膜异位症患者的miR-17-5p，miR-20a和miR-22?血浆水平降低16，而miR-16，miR-191和miR-195水平升高17。在Zachariah等人的一项研究中，子宫内膜异位症患者的循环无细胞核DNA浓度高于对照组（P?= 0.046），从而得出循环无细胞DNA可能成为子宫内膜异位症潜在生物标志物的结论18。但是，这个假设需要进一步研究。在子宫内膜异位症患者和健康对照组之间进行一系列细胞群对比，包括T细胞，B细胞，自然杀伤（NK）细胞，巨噬细胞/单核细胞和多形核中性粒细胞，然而对于所有这些人群来说，作为子宫内膜异位症生物标记物的效用并没有得到证实19。此外，已经开展了关于子宫内膜异位症患者代谢组的研究，与对照组（n?= 74）相比，子宫内膜异位症患者（n?= 64）的硬脂酸显着降低（P?= 0.030?）20。在一项包含卵巢子宫内膜异位症患者（n?= 40）的研究中，子宫内膜异位症组的8种代谢物和81种代谢物比率明显高于接受腹腔镜检查的健康对照组（n?= 52）21。在子宫内膜异位症生物标志物发展过程中，以尿液作为研究方向相对于血液来说较少见。自2010年以来，只有11％关于子宫内膜异位症生物标志物的研究是基于尿液来开展的22。应用酶联免疫吸附试验(ELISA)，发现子宫内膜异位症患者尿中肌酐校正的可溶性FMS样酪氨酸激酶(sFlt-1)明显升高23。使用免疫印迹技术，Tokushige等证明细胞角蛋白19（CK19）在来自组织学证实的子宫内膜异位症女性的11份尿样中独特地表达，对照组来自6名健康的女性样本24。Cho等人使用2D-PAGE和串联质谱法鉴定子宫内膜异位症患者中22种尿蛋白的显着水平，包括维生素D结合蛋白，前白蛋白，烯醇酶-1和α1-抗胰蛋白酶25。作为单独的分析物，这些蛋白质被证明用作生物标志物的灵敏度和特异度不足。尽管对子宫内膜异位症生物标志物进行了大量的研究，但没有一个单一的生物标记物或一组生物标记物被证实为具有足够敏感性和特异性的无创诊断试验26。目前，对子宫内膜异位症的生物标志物研究还缺乏高灵敏度和特异性的重复性数据。
影像学检查：超声检查对子宫内膜异位症有较高诊断价值，其检查准确性与MRI接近，操作简单，价格低廉，且能够重复进行和动态观察，在临床得到普遍认可和应用。 Saeed Alborzi27利用两年时间总共纳入317名子宫内膜异位症患者，探讨盆腔磁共振成像（MRI）、经阴道超声(TVS)和经直肠超声(TRS)对深部浸润性子宫内膜异位症的诊断准确性，所有患者皆在同一中心接受检查，结果显示MRI诊断准确率最高(85.4%)，高于TVS(75.7%)和TRS(67.8%)。而Abrao MS28等的研究却显示了相反结果，其所在研究小组选取104例患者，其中98例(94.2%)经病理证实为子宫内膜异位症。对于直肠乙状结肠和宫颈后部位，数字阴道检查的敏感性分别为72%和68%，特异性分别为54%和46%，阳性预测值(PPV)分别为63%和45%，阴性预测值(NPV)分别为64%和69%，准确性分别为63%和55%。TVS的敏感性为98%和95%，特异性为100%和98%，PPV为100%和98%，NPV为98%和97%，准确率为99%和97%。MRI的敏感性分别为83%和76%，特异性分别为98%和68%，PPV分别为98%和61%，NPV分别为85%和81%，准确率分别为90%和71%。结果显示与MRI和数字阴道检查相比，TVS在深部子宫颈和直肠乙状结肠子宫内膜异位症患者中具有更好的敏感性，特异性，PPV，NPV和准确性，证实它是手术策略定义的重要术前检查。在Guerriero S29进行的荟萃分析中，对于检测直肠乙状结肠中深部浸润性子宫内膜异位症（DIE）的MRI，灵敏度为0.85（95％CI，0.78-0.90），特异性为0.95（95％CI，0.83-0.99）。对于TVS检测直肠乙状结肠中的DIE，敏感性为0.85（95％CI，0.68-0.94），特异性为0.96（95％CI，0.85-0.99）。对于检测直肠阴道隔膜中DIE的MRI，敏感性为0.66（95％CI，0.51-0.79），特异性为0.97（95％CI，0.89-0.99）。对于TVS检测直肠阴道隔膜中的DIE，敏感性为0.59（95％CI，0.26-0.86），特异性为0.97（95％CI，0.94-0.99）。对于检测子宫骶骨韧带中DIE的MRI，敏感性为0.70（95％CI，0.55-0.82），特异性为0.93（95％CI，0.87-0.97），对于TVS检测子宫骶骨韧带中的DIE，敏感性为0.67（95％CI，0.55-0.77），特异性为0.86（95％CI，0.73-0.93）。
腹腔镜检查：子宫内膜异位症的实验室和影像学检查都具有一定的局限性，都是通过间接的指标或技术手段来判断疾病，不能直视或病理检验病灶，会产生无法避免的漏诊。而外科腹腔镜以其微创，集诊断和治疗于一体的优点而成为确诊内异症的金标准。影像学检查医生无法直视腹腔内情况，而腹腔镜能全面有效的评判分析盆腔内脏器和组织粘连情况，并可对EMs病灶多处活体组织进行切除、病理检查, 以提高诊断准确度。1985年，Nezhat报道了广泛的子宫内膜异位症以及几乎所有的腹部和盆腔病变，都可以使用视频辅助腹腔镜检查（VALS）进行有效管理30。 随着腹腔镜技术的不断改良进步及其并发症少，恢复快，预后好等诸多优点，其已经在临床上得到普遍的开展应用31-33 。有研究表明，腹腔镜治疗子宫内膜异位症的结果在妊娠率、生殖力和复发率方面与剖腹手术相似34-37。使用VALS患者的生活中受到的干扰明显少于剖腹手术，并且通常可以更快地恢复工作。VALS还提供了改进的腹部和骨盆可视化，能够从剖腹术无法获得的角度放大和接近结构，从而可以更彻底地治疗广泛的疾病38。
西医疗法
1.口服避孕药：在治疗EMs的激素类药物中，口服避孕药是较早应用于临床的药物。机理：通过诱发闭经来达到控制月经周期、减少阴道流血的目的。适用于轻度内异症患者，停药后可恢复排卵、生育。不良反应主要有体重增加、胃肠道不适及血栓形成等39。
2.孕激素: 能抑制垂体促性腺激素的释放。孕三烯酮为中等强度孕激素，具有较强的抗孕激素和抗雌激素活性，对子宫内膜及其异位病灶的作用类似于黄体酮。研究表明孕三烯酮治疗EMs的效果优于一线口服避孕药40，且成本较低，应用价值较大。
3.GnRH-α：是在GnRH结构的基础上修饰而来，其效价是天然GnRH的100倍。给药初期，GnRH-α能迅速刺激FSH和LH升高，持续约1周左右，即“点火效应”。GnRH-α与受体具有很高的亲和力，形成复合物后结构稳定，不易分解，在药物持续作用10-15天后，垂体表面的GnRH受体就会被全部占满或耗尽，对GnRH-α不再敏感，即垂体GnRH-α受体脱敏，使FSH和LH大幅度下降，导致卵巢性激素明显下降至去势水平，又称药物性卵巢/垂体切除术41。目前临床上主要有常规疗法、反加疗法和反减疗法，对于缓解临床症状取得了一定的疗效42。常用的GnRH-a类药物有:亮丙瑞林、戈舍瑞林。
4.选择性孕激素受体调节剂 (SPRMs)： 对不同组织可分别表现为激动作用和 (或) 拮抗作用。米非司酮是最常用的SPRMs43，属于烯酮类甾体药物, 活性成分与血浆蛋白结合率高达98%44，能够竞争孕酮受体, 抑制子宫内膜增生并促进其萎缩, 有效缩小异位病灶。有研究显示低剂量米非司酮较高剂量其临床效果更好，不良反应更少，安全性更高45。
5.选择性雌激素受体调节剂（SERMs）：和孕激素受体调节剂作用类似，其对不同的组织类型也可发挥不同的拮抗或激动作用。研究比较成熟的有雷诺昔芬，在子宫和乳腺组织中表现为拮抗，可预防乳腺癌和子宫内膜增生，在一定程度上可减异位病灶数目46。但其对骨和心血管组织则表现为激动作用，可用于预防原发性骨质疏松和心血管病变47。其不良反应常表现为肌肉痉挛、面部潮红等，严重的不良反应有静脉血栓栓塞48。
6. 芳香化酶抑制剂：是一种由血红蛋白和酶蛋白构成的限速酶,能抑制雌激素合成，诱导排卵，对内异症、子宫肌瘤、绝经后乳腺癌均有一定疗效49。张瑛等50将米非司酮作为参照组与芳香化酶抑制剂对比研究在妇科内分泌方面的作用效果，结果显示实验组总有效率96.67%，对照组80.0%，有统计学意义（P<0.05）。芳香化酶P450在内异症中表现为高表达，具有一定的诊断参考价值51。常伴有一些副作用, 如头痛、恶心和腹泻52。
7.GnRHA：是一类治疗EMs的新型药物, 主要机制为抑制异位病灶的扩展从而达到疗效。在治疗卵巢过度刺激综合征方面安全有效，已在多项研究中得到证实53，在辅助生殖技术上具有一定应用价值。
8.控制血管生成药物：研究证实血管生成过度在多种疾病的发生发展中扮演重要角色54。内异症患者血管生成因子活性比血管抑制因子活性大，造成血管生成过度，为异位病灶提供丰富血供，是促进异位病灶种植和生长的关键。目前对抗内异症血管生成药物主要有1.抑制血管内皮细胞增殖如内皮抑素 2.抑制血管生成因子活性如VEGF单克隆抗体。
9.免疫调节剂：由于调节性T细胞可以抑制T细胞增殖，进而抑制细胞因子分泌，是机体免疫功能下降或防御功能出现缺陷，增加异位病灶的发生率55。余韬56等人探讨研究了CD4+CD25+调节性T细胞在子宫内膜异位症患者65例 (A组) , 同期子宫肌瘤患者30例 (B组) 和健康体检者20例?中表达情况，应用流式细胞仪检测，结果有统计学意义（P<0.001）。
10.表观遗传修饰：研究证实内异症不孕是多因素结果，其中盆腔内环境改变和表观遗传学修饰与其关系密切57。关于DNA甲基化的研究比较成熟，目前已发现多种异常甲基化基因与内异症的发生发展相关，如同源异形盒A10基因 (HOXA10)58、第10号染色体缺失性磷酸酶-张力蛋白基因 (PTEN)59等。研究还发现组蛋白甲基转移酶EZH2在EMs发病过程中发挥重要作用,可能是未来治疗EMs的潜在靶标60。
中医疗法
1.辨证论治：中医认为经、孕、产、乳是女性基本特点，在此基础上结合人体内气与血相互运行的论点，普遍认为承担女性生殖器官运载体功能的物质基础是血，围绕着“血瘀”进行辨证论治61。由于改病发病机制复杂，不同专家根据不同的病因 、症状进行分型，都产生了一定的治疗效果。王颖将该病分为六型并根据每型特点进行针对性治疗，取得了良好效果，分别为：肝气郁滞型辅之行气疏肝；寒凝致淤型辅之以散寒祛瘀；郁热阻络型辅之以清热活血；肾气亏虚型辅之以补肾益阳；脾虚致瘀型辅之以益气健脾；气血亏虚型辅之以益气补血，效果显著62。张晓筵根据气血原理将内异症分为四型并辅以相应治疗：气滞血瘀型采用血府逐瘀汤、寒凝血瘀型采用少腹逐瘀汤、热郁血瘀型采用清热调血汤、肾虚血瘀型采用归肾丸合桃红四物汤63。
2.外治法：外治法如保留灌肠、中药外敷、针刺疗法、红外线、微波等局部照射治疗等。其保留灌肠方法可以使得药物直接在肠粘膜吸收、弥散64， 促进盆腔组织血液循环和加快新陈代谢。针灸疗法通过刺激穴位，利用经络学说， 使其达到“不通”到“通”状态65，改善人体平衡。
3.周期疗法：有人根据月经周期血海的变化采取一定的治疗措施。经前以 行气活血为主，经期以活血祛瘀，理气止痛为主，经后以 补肾调冲为主，并取得疗效。
综合疗法：
近年来随着都市生活的压力增大及晚婚晚育，内异症发病率也逐年提高。单纯的中医或西医治疗效果有限，西医主要有激素和手术疗法，激素疗程需要半年以上，且有男性化表现、闭经等激素不良反应。而中医药疗法多为经验性疗法,辨证分型杂乱，缺少统一的诊断标准和科学依据。 故近年来提倡中西医合治，在整体观念和辨证论治指导下, 发挥互补功效, 从而最大限度地发挥其治疗效果。赵燕宁66采用中西医内外结合疗法治疗EM 42例, 总有效率达90.4%。杨玲67等收集临床病例78例，对照组行常规治疗, 治疗组行中西医结合治疗。结果：治疗组与对照组总有效率分别为94.9%、74.3%, 差异有统计学意义 (P<0.05)。
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论文作者:梁龙
论文发表刊物:《中国医学人文》2019年11期
论文发表时间:2019/12/4
标签：内膜论文; 子宫论文; 异位症论文; 患者论文; 病灶论文; 分别为论文; 盆腔论文; 《中国医学人文》2019年11期论文;