（1内蒙古医科大学 内蒙古 呼和浩特 010100)
(2包头市中心医院肾内科 内蒙古 包头 014040）
【摘要】 据现有的文献资料显示，我国膜性肾病发病率较低，约占原发性肾小球疾病的9.9%～13.5%[1]，居于IgA肾病、系膜增生性肾小球肾炎之后，位列第三。在临床工作和文献报道中，近年来膜性肾病呈现出逐年增高的趋势，并且多见于老年人。目前对于膜性肾病发病机制的研究仍旧是一个焦点，对于IgG4、PLA2R的研究有可能为鉴别特发性膜性肾病和继发性膜性肾病以及膜性肾病病情活动及复发提供无创性手段。因此对于膜性肾病与PLA2R、IgG4相关性分析的研究，仍是目前国内外肾内科学的热门话题。
【关键词】膜性肾病；磷脂酶A2R；IgG4
【中图分类号】R39 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2015）09-0010-02
The research about the relationship between membranous nephropathy and Phospholipase A2R、IgG4
Wang Lin Inner Mongolia Medical University, Hohhot 010100, China; Sun Xiuli. The Central Hospital of Baotou City, Inner Mongolia, Baotou 014040, China
【Abstract】According to the data, the incidence of membranous nephropathy Chinese the rate is relatively low, about primary glomerular disease is 9.9% ～ 13.5%. After IgA nephropathy, mesangial proliferative glomerulonephritis, ranked third. For the clinical work and the literature reports, membranous nephropathy presented in recent years the trend of increased year by year, and sees more at old people. Current research for the pathogenesis of membranous nephropathy is still a focal point. Research about IgG4, PLA2R, it is possible for the differential diagnosis of idiopathic membranous nephropathy and membranous nephropathy and membranous nephropathy disease activity provides a noninvasive means. Membranous nephropathy and PLA2R, IgG4 correlation analysis research, is the present domestic and abroad a hot topic for renal medicine.
【Key words】Membranous nephropathy; Phospholipase A2R; IgG4
膜性肾病（membranous nephropathy，MN）是一个病理形态学诊断名词，此病多发生于老年人，发病高峰年龄为40～50岁，男女比例约为2：1，膜性肾病最特征性的病理学改变就是肾小球基底膜弥漫性增厚、免疫复合物在上皮下沉积、足细胞足突融合[2]，根据病因可分为特发性膜肾病（idiopathic membranous nephropathy,IMN）和继发性膜性肾病（secondary membranous nephropathy，SMN）；特发性膜性肾病是成人肾病综合征的主要原因，75%～80%的患者诊断此病是因临床无法明确其病因或相关疾病；特发性膜性肾病临床进展缓慢，约1/3膜性肾病患者可自发缓解，约30%～40%患者最终发展至终末期肾脏疾病或死亡[3]。而继发性膜性肾病则是膜性肾病改变继发于全身性疾病或其它病因,包括肿瘤、感染（疟疾、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、结核、梅毒等）、药物（卡托普利、氯吡格雷、非类固醇类抗炎药物、青霉胺或金盐）、重金属中毒（烃、甲醛、汞）及自身免疫性疾病（系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、糖尿病、自身免疫性甲状腺炎、银屑病）等，继发性膜性肾病病理表现多为相应的免疫复合物沉积于肾小球基底膜及其上皮侧，例如目前认为乙肝相关性膜性肾病发病机制为慢性型肝炎患者或者乙肝病毒携带者的血液中持续存在乙肝抗原，与血液中的乙肝病毒抗体结合形成乙肝抗原一抗体复合物，沉积于肾小球毛细血管袢或／和系膜区，从而激活补体及细胞因子，诱发Ⅲ型变态反应，形成免疫损伤[4]前的临床工作及病理检查中，膜性肾病病理表现多为不典型膜性肾病，而不典型膜性肾病主要表现为免疫复合物不仅沉积于肾小球基底膜及其上皮侧，还沉积于肾小球内皮细胞、系膜细胞及系膜基质等肾小球其他部位。膜性肾病临床表现为肾病综合征（大量蛋白尿、低蛋白血症、高度水肿、高脂血症），或者表现为无症状、非肾病范围的蛋白尿，而蛋白尿发生的主要原因则是由于足细胞的损伤，足细胞是肾小球脏层上皮细胞，是高度特异且终末分化的细胞，具有维持正常肾小球蛋白滤过，合成GBM，支撑肾小球毛细血管襻结构等重要功能[5]。PLA2R是在人肾小球足细胞表面表达，参与调节细胞中磷脂酶的结合过程。
五十年前，Heymann利用肾组织匀浆制作出膜性肾病(membranuous nephropathy，MN)动物模型开启了MN发病机制的研究[6]。Heymann肾炎提出了免疫复合物形成的机制，且人们认为此种肾炎是循环免疫复合物沉积在基底膜而造成的，但是在相当长的时间内无法在膜性肾病的病人身上找到相应的证据。19世纪70年代，Hoedemaker[7][8]在工作中发现Heymann肾炎中沉积的免疫复合物并非循环免疫复合物，而是在原位形成的免疫物，2009年7月新英格兰医学杂志报道称M型磷脂酶A2受体(PLA2R)是存在于正常足细胞表面的膜蛋白，研究发现，在特发性膜性肾病(IMN)患者循环中能检测到PLA2R自身抗体，该研究观察了37例特发性膜性肾病，抗体检出率高达70%[9]。2009年，Beck等人在肾脏首次发现人M型磷脂酶A2受体(PLA2R)，并证实PLA2R是本病的重要靶抗原[10]，检测血清抗PLA2R抗体在特发性膜性肾病患者中阳性率高达70％[11]，而在其它非特发性膜性肾病患者中检出率较低或阴性，其敏感性、特异性均较高，且方法无创伤性。Hanna Debiec和Pierre Roneo发现在膜性肾病患者中，血清中检验出抗PLA2R自身抗体与肾组织中检出PLA2R在免疫复合物中沉积并不一致[12]，在血液中检测出抗PLA2R自身抗体不一定表明患有PLA2R自身抗体所致的膜性肾病。近些年来，通过众多学者的不懈努力，虽然IMN的确切机制仍未明确，但已经认识到本病是针对足细胞膜上磷脂酶A2抗原的自身抗体与靶抗原结合后沉积于上皮细胞下，形成原位免疫复合物，激活补体并形成膜攻击复合物C5b-9[13]，引起的细胞损伤，导致的大量蛋白尿。
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1.磷脂酶A2R
磷脂酶A2(phospholipaseA2 PLA2)是一种水解酶，也是花生四烯酸(AA)、前列腺素及血小板活化因子(PAF)等生物活性物质生成的限速酶，所产生的脂质介质在炎症和组织损伤时膜通道的活化、信息传递、血流动力学及病理生理过程中，以及在调节细胞内外代谢中起关键性作用，人类几乎所有的细胞都含有PLA2，主要为两种亚细胞分布，一种为膜结合性PLA2(Ma-PLA2)、另一种为溶酶体和胞液中可溶性PLA2(S-PLA2)。M型PLA2存在于各种细胞的生物膜上，尤其以肾小球系膜细胞中含量丰富，生理条件下参与细胞膜磷脂转换、AA代谢、化学趋化作用、有丝分裂作用、细胞毒性作用及刺激释放耦连等作用，病理状态下，溶酶体及线粒体PLA2分泌至间质、关节腔或血管间隙，参与炎症及急性损伤的致病过程。PLA2R包括N型及M型。N型PLA2R最初是在大鼠脑组织中被发现的，另一种受体是M型PLA2R，最先是在兔子骨骼肌中被发现的,PLA2R存在于特发性膜性肾病患者的免疫沉积物中，且很多研究表明，在特发性膜性肾病中PLA2R的阳性率很多，而继发性膜性肾病也可以检测出PLA2R，但是阳性率很低[14]。特发性膜性肾病中，PLA2R及抗PLA2R抗体在患者体内是变化的，大多数研究结果显示与病情改变呈正相关，但也有相反的结果报道，因此PLA2R仍是目前肾内科学研究的一个焦点。
2.IgG4
2.1 IgG抗体：IgG4为IgG的一个亚类，IgG根据重链不同分4个亚型，即IgG1、IgG2、IgG3、IgG生物学活性各不相同，参与免疫反应的途径亦不同。已有学者证实IgG1和IgG3主要通过Th1细胞分泌的细胞因子IL-2、IFN-γ、TNF—β发挥细胞毒作用；IgG4主要通过Th2系统激活B细胞参与免疫反应[15]。
2.2 IgG4与肾脏病：很多研究发现，在特发性膜性肾病患者中检测到IgG1和IgG4的表达，且IgG4的表达明显高于IgG1[16][17]，因此可以总结为IgG4可以作为诊断特发性膜性肾病的特殊标记物。研究发现PLA2R的自身抗体为IgG4，为主要免疫球蛋白亚类，检查IgG4水平有可能在将来成为诊断特发性膜性肾病和判断特发性膜性肾病病情活动及复发的手段。因此对IgG4的研究为膜性肾病的诊断及治疗提供了新思路。
综上所述，目前膜性肾病发病机制仍不明确，随着化妆品的使用及环境的变化，膜性肾病的比率在日趋上升，尤其是不典型膜性肾病越来越多，病因复杂，因此对于不同原因的膜性肾病的早期干预对降低终末期肾衰竭发病率有重要意义。就目前的文献报道来看，对于磷脂酶A2R及IgG4的研究及二者与膜性肾病的诊断及治疗的关系来看，对IgG4、PLA2R的研究有可能为诊断膜性肾病和判断膜性肾病病情活动及复发提供无创性手段，因此膜性肾病与IgG4、PLA2R的相关性仍将是一个焦点，有待我们进一步研究及探讨。
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论文作者:王琳1 （综述）, 孙秀丽2 （审校）（通迅作者）
论文发表刊物:《医药前沿》2015年第9期供稿
论文发表时间:2015/7/21
标签：肾病论文; 肾小球论文; 复合物论文; 细胞论文; 磷脂论文; 抗体论文; 免疫论文; 《医药前沿》2015年第9期供稿论文;