吉林省延边大学附属医院口腔科 延吉 133000
摘要：MAP3K1是促分裂原活化蛋白激酶的激酶的激酶（MAP3K）家族的一个成员，调节细胞凋亡、生存、迁移、分化等多重作用。MAP3K1既可以调节蛋白质磷酸化，又参与泛素-蛋白酶系统。全长MAP3K1调节细胞迁移，在半胱氨酸-天门冬氨酸蛋白酶（Caspase-3）酶切生成的C-端片段包含激酶结构域促进细胞凋亡。MAP3K1调节细胞命运的重要功能，意味着其可能是控制癌症的靶点。近期的大量基因组学研究，MAP3K1基因拷贝数异常、染色体突变、基因无效突变，发生在大量不同类型癌症。认识MAP3K1基因及其蛋白功能在不同类型癌症中的改变，为研究肿瘤细胞药物治疗靶点提供指导意义。
关键词：分裂原活化蛋白激酶的激酶的激酶；促分裂原激活蛋白激酶；信号传导；癌症
促分裂原激活蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase；MAPK）是进化高度保守的信号通路网络的重要调节者，在细胞生理学中起到多方面的重要作用[1]。可以被多种刺激激活，几乎在所有细胞中调节重要功能。这一信号转导网络包括3条连续的磷酸化步骤：MAP3Ks→MAP2Ks→MAPKs。人源MAP3K1（MEKK1）是一种196kDa丝氨酸-苏氨酸激酶，与其他的MAP3Ks相比较，除了保守的激酶结构域以外，MAP3K1具有SWIM、RING、UIM结构及相关功能[2]。研究表明，MAP3K1参与多种正常细胞和癌症细胞的细胞生存、凋亡、运动、迁移。最近，关于Map3k1基因的遗传学改变的研究在多种癌症的遗传分析研究中展开。
1 MAP3K1结构
MAP3K1的激酶结构域位于氨基酸残基的羧基端。MAP3K1选择性磷酸化和激活MAP2K4，依次磷酸化和激活JNK[3]。MAP3K1也能磷酸化和激活MAP2K1/2和MAP2K7，依次分别磷酸化和激活ERK1/2和JNK[4]。激酶结构域上游是一个保守的Caspase-3酶切位点和一个泛素作用序列[5]。自Caspase-3酶切位点将C-端激酶结构域和N-端调节结构域裂解，将激酶结构域释放到细胞质中，在MAP3K1诱导细胞凋亡作用中是必须的。在所有MAP3Ks中，MAP3K1的独特之处在于其N-端有着1个SWIM结构域和1个RING结构域[2]。与许多含有RING结构域的蛋白质类似，MAP3K1存在E3泛素连接酶活性。MAP3K1催化c-Jun和ERK1/2多泛素化，导致其在蛋白酶体的降解[6]。SWIM结构域直接结合c-Jun，是MAP3K1介导的c-Jun泛素化所必须的[7]。（图1）
3 MAP3K1调节癌症细胞迁移
MAP3K1调节多种细胞的运动和迁移。Map3k1基因敲除的新生小鼠不能完成眼睑的闭合，因为缺少上表皮迁移[13]。缺乏MAK3K1的胚胎成纤维细胞和干细胞运动能力受损，而高表达的MAP3K1诱导板状伪足样结构的形成[13]。MAP3K1调节细胞运动，在某种程度上受到定位于黏着斑的钙蛋白酶的调节。MAP3K1在肌动蛋白纤维和黏着斑连接位点激活ERK1/2，进而激活钙蛋白酶。钙蛋白酶催化分解多个黏着斑蛋白质，这些蛋白质涉及控制迁移过程中的尾部分离。MAP3K1通过控制AP-1转录因子的表达、活性、稳定性，调节尿激酶型纤溶酶原激活物（uPA）的表达[14]。uPA催化血纤溶酶蛋白溶酶原降解，产生活化的血纤维蛋白溶酶，导致细胞外基质的降解。缺乏MAP3K1表达减少细胞迁移、侵袭，延缓肿瘤转移[14]。这表明MAP3K1在调节肿瘤细胞恶变以及侵袭周围正常组织过程中起到潜在的作用。
4展望
癌症基因组数据库中某个特定遗传学改变的意义，在于其引发的特定通路的改变或是功能复合体的改变。目前，MAP3K1在信号传导网络中处于节点位置，细胞类型和组织环境在MAP3K1调节细胞结局方面起到至关重要的决定因素。在许多类型的肿瘤中存在MAP3K1突变，因此研究MAP3K1的功能对解释MAP3K1改变引起的肿瘤表型变化有着非常重要的意义。
参考文献：
[1] Uhlik MT，Abell AN，Cuevas BD，Nakamura K，Johnson GL.Wiring diagrams ofMAPK regulation by MEKK1，2，and 3.Biochem Cell Biol.2004；82：658-63.
[2] Makarova KS，Aravind L，Koonin EV.SWIM，a novel Zn-chelating domain present in bacteria，archaea and eukaryotes.Trends Biochem Sci.2002；27：384-6.
[3] Yan M，Dai T，Deak JC，et al.Activation of stress-activated protein kinase by MEKK1 phosphorylation of its activator SEK1.Nature.1994；372：798-800.
[4] Hirai S，Noda K，Moriguchi T，et al.Differential activation of two JNK activators，MKK7 and SEK1，by MKN28-derived nonreceptor serine/threonine kinase/mixed lineage kinase 2.J Biol Chem.1998；273：7406-12.
[5] Widmann C，Gerwins P，Johnson NL，Jarpe MB，Johnson GL.MEK kinase 1，a substrate for DEVD-directed caspases，is involved in genotoxin-induced apoptosis.Mol Cell Biol.1998；18：2416-29.
[6] Xia Y，Wang J，Xu S，Johnson GL，Hunter T，Lu Z.MEKK1 mediates the ubiquitination and degradation of c-Jun inresponse to osmotic stress.Mol Cell Biol.2007；27：510-7.
[7] Rieger MA，Duellman T，Hooper C，Ameka M，Bakowska JC，Cuevas BD.The MEKK1 SWIM domain is a novel substrate receptor for c-Jun ubiquitylation.Biochem J.2012；445：431-9.
[8] Johnson NL，Gardner AM，Diener KM，Lange-Carter CA，Gleavy J，Jarpe MB et al.Signal transduction pathways regulated by mitogen-activated/extracellular response kinase kinase kinase induce cell death.J Biol Chem 1996；271：3229–3237.
[9] Widmann C，Johnson NL，Gardner AM，Smith RJ，Johnson GL.Potentiation of apoptosis by low dose stress stimuli in cells expressing activated MEK kinase 1.Oncogene 1997；15：2439–2447.
[10] Yujiri T，Fanger GR，Garrington TP，Schlesinger TK，Gibson S，Johnson GL.MEK kinase 1（MEKK1）transduces c-Jun NH2-terminal kinase activation in response to changes in the microtubule cytoskeleton.J Biol Chem 1999；274：12605–12610.
[11] Bonvin C，Guillon A，van Bemmelen MX，Gerwins P，Johnson GL，Widmann C.Role of the amino-terminal domains of MEKKs in the activation of NF kappa B and MAPK pathways and in the regulation of cell proliferation and apoptosis.Cell Signal.2002；14：123-31.
[12] Warr N，Bogani D，Siggers P，et al.Minor abnormalities of testis development in mice lacking the gene encoding the MAPK signalling component，MAP3K1.PloS One.2011；6：e19572.
[13] Yujiri T，Ware M，Widmann C，et al.MEK kinase 1 gene disruption alters cell migration and c-Jun NH2-terminal kinase regulation but does not cause a measurable defect in NF-kappa B activation.Proc Natl Acad Sci U S A.2000；97：7272-7.
[14] Cuevas BD，Winter-Vann AM，Johnson NL，Johnson GL.MEKK1 controls matrix degradation and tumor cell dissemination during metastasis of polyoma middle-T driven mammary cancer.Oncogene.2006；25：4998-5010.
论文作者:许立志,玄云泽
论文发表刊物:《健康世界》2016年第5期
论文发表时间:2016/6/16
标签：激酶论文; 细胞论文; 结构论文; 磷酸化论文; 蛋白酶论文; 癌症论文; 蛋白论文; 《健康世界》2016年第5期论文;