山东中医药大学2013级研究生
一、骨质疏松症的现状及进展
1、骨质疏松症的概念
骨质疏松症（Osteoporosis，OP）是一类以骨量低下，骨微结构破坏，导致骨脆性增加，易于发生骨折的一种全身性骨病。以骨强度（骨矿密度和骨质量）下降和骨折风险性增加为特征的骨骼疾病。其病理特征为代谢性骨病，以骨质疏松为主要临床表现，是一种临床综合征[1]。分为原发性骨骨质疏松症、继发性骨质疏松症及特发性骨质疏松症这三种类型，根据NOF的调查结果显示，60到70岁的妇女发病率为1/3，80岁或80岁以上的妇女发病率为2/3，50岁以上的妇女中约20-25%有一次或一次以上的椎体骨折。其中髋部骨折是最严重的骨质疏松性骨折。
2、骨质疏松症的发病机制
原发性骨质疏松是中老年人常见的高发疾病，发病者的体内单位骨组织量明显低于正常水平，常出现的临床症状主要为疼痛、驼背、易发生骨折、呼吸发生障碍、身高下降等，在发病初期，期临床表现不容易被发现，大部分发在在中后期发生骨折后进行医疗检测发现其已发生骨质疏松性改变。目前对于骨质疏松症并发原因没有完整的系统的分析和临床的科研数据，故而通过研究[2]分析，其发病可能与成骨细胞和破骨细胞平衡、骨微环境中的重要功能因子（白细胞介素-1（interleukin-1，IL-1）、白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor-α，TNF-α）以及巨噬细胞集落刺激因子（Macrophage colony-stimulating factor，M-CSF）、骨微环境中配体、受体之间的平衡关系及相关影响的激素可能存在相互密切的作用[3]。性激素水平下降是骨质疏松症的根本病因。对与女性患者，其雌激素水平在绝经期后迅速下降，平均每年骨量下降约3%-5%。男性则主要与雄激素有关。骨量减低的曲线与性激素水平变化的曲线完全吻合。近年来，相关的分子医学研究发现，骨质疏松症的发生与维生素D受体基因（VDR）、雌激素受体基因（ERC）、I型胶原蛋白基因、载脂蛋白E（Apo E）基因、低密度脂蛋白受体相关蛋白5LRP5基因等有关[4]。
（1）雌激素与骨质疏松的发病
妇女绝经期，其卵巢功能衰退，卵巢内卵泡用尽，或剩余的卵泡对促性腺激素丧失了反应，卵泡不再发育和分泌雌激素，雌激素水平直线下降。相关研究证实，雌激素水平的下降能够诱使骨吸收与骨形成平衡失调，导致骨质的吸收大于形成，进而出现骨量降低，骨组织微结构退行性变，以致骨的脆性增高及骨折危险性增加的一种全身性代谢性骨病。
Keaveny [5]认为，雌激素对骨质的保护作用主要体现在抑制破骨细胞的活性和破骨细胞性骨吸收，促进新骨形成。当雌激素缺乏时，诱导成骨细胞/骨髓基质细胞（OB/BMSC）和T细胞上调分泌IL-1、IL-6、TNF-α等炎性细胞因子和破骨细胞生长因子，作用于破骨前体细胞而促进破骨细胞的生成。
Sato等[6]通过研究发现，绝经后骨质疏松症妇女的血清OPG浓度显著高于绝经后非骨质疏松症妇女。认为是OPG随年龄递增，骨吸收增强后机体代偿性分泌的结果；OPG与I型胶原交联羧基末端肽、骨钙素等代表骨吸收和骨形成的指标呈明显正相关，且低OPG水平者较高OPG水平者更易发生椎骨骨折。
（2）细胞因子与骨质疏松的发病
相关研究[8]证实，在骨微环境中产生大量的免疫及造血因子，其中包括白细胞介素1（IL-1）、白细胞介素6（IL-6）、肿瘤坏死因子（TNF）、巨噬细胞集落刺激因子（CM-CSF）、雌激素调节骨髓细胞、骨细胞产生细胞因子，细胞因子调控骨改建的过程。IL-1与TNF不仅是最强的骨吸收促进剂，还是骨形成的抑制剂。IL-1与TNF通过作用于成骨细胞间接激活成熟的破骨细胞，并抑制破骨细胞的凋亡。另外，他们都可以通过直接刺激前破骨细胞增殖，增强基质细胞中前破骨源性细胞的活性来促进破骨细胞的形成[9]。IL-1与TNF作为诱导剂可调节破骨细胞前体细胞分化为成熟破骨细胞的IL-6等因子的分泌。IL-6促进人和小鼠破骨细胞的早期形成，IL-6在富含前破骨细胞的胎鼠的掌骨培养中促进骨吸收。体外大量实验证实，IL-6增加破骨细胞形成，刺激骨吸收。IL-6在体内通过IL-1、TNF、PTH等由骨原细胞基质产生，亦可借助T淋巴细胞和细胞粘附作用，由骨原细胞诱生[10]。其功能是促进破骨细胞的生成，可使GM-CFU增生，其他骨吸收因子共同作用，促进骨吸收；IL-6作为分化诱导因子，使骨髓骨髓细胞分化诱导单核巨噬细胞，并促进巨噬细胞产生IL-1，从而加速破骨细胞的形成，促进骨吸收，由巨细胞瘤而来的破骨细胞样细胞分泌IL-6，具有自分泌性、旁分泌性多样调节作用，其中有促进破骨细胞活性的作用。
白旭华[11]在《雌激素与绝经后骨质疏松症关系的研究进展》认为，雌激素对骨吸收的调控作用是通过某些细胞因子的介导和直接对破骨细胞的作用完成的。由外周单核细胞分泌的IL-1被认为是体内骨吸收的刺激因子，在骨质疏松患者血中IL-1水平显著高于非骨质疏松者。绝经后骨质疏松患者用雌激素治疗后，血中IL-1水平下降，说明雌激素能抑制单核细胞分泌的IL-1。外周血单核细胞还分泌另外两种细胞因子-肿瘤坏死因子α和粒巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF），骨髓间质细胞和成骨细胞产生IL-6等，这些细胞因子能促进破骨细胞前体的细胞增殖、分化和激活，在切除卵巢患者的血中上述细胞因子水平升高，在接受雌激素治疗后可恢复至正常水平。
黄洪新[12]在《细胞因子与骨质疏松症》中认为，来自基质中的破骨细胞!成骨细胞和髓腔间充质细胞等能以自分泌或旁分泌形式分泌细胞因子，并调节骨代谢"这些细胞因子甚至比激素更重要，有可能正是因为这些细胞因子调控机制的障碍影响了骨代谢过程，使骨形成一骨吸收偶联出现失调而导致骨质疏松症。并具体分析了骨形态发生蛋白（BMP）、胰岛素样生长因子（IGF）、TGF-β、成纤维细胞生长因子（FGF）与骨质疏松发生的关系。
3、骨质疏松症的治疗现状
随着人类平均寿命的增加，越来越多的人群进入老龄状态，伴随的骨质疏松症发病率高，而妇女绝经后骨质疏松及骨质疏松合并骨折发病率更高[13]。国际骨质疏松基金会调查结果，75%患骨质疏松的绝经后妇女没有得到治疗。患者髋部骨折后进行抗骨质疏松药物治疗，其再次发生骨折的危险性可减少50%。我国医生对骨质疏松性骨折的重视程度严重不足。仅3%的髋部骨折患者接受了骨密度检查，仅15.8%的男性及10.7%的女性患者接受抗骨质疏松药物治疗。
4、绝经后骨质疏松的发病及治疗
绝经后骨质疏松症是一种与衰老有关的常见病。主要发病人群为绝经期后的妇女。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆由于女性体内雌激素水平的下降，最终导致骨量减少及骨组织结构变化，使骨脆性增多易于骨折，以及由骨折引起的疼痛、骨骼变形、出现合并症，乃至死亡等问题，严重地影响老年人的身体健康及生活质量，甚至缩短寿命[16]。
绝经后骨质疏松症呈隐匿性发病[17]。在发病的早期往往没有任何症状，骨质的流失直到发生骨折后才被意识到。根据世界卫生组织的数据显示，截止到2014年底，欧美地区约有3000万人患有骨质疏松症，其中约15%-20%属于绝经后骨质疏松症。我国约有1.2亿名骨质疏松患者，目前，骨质疏松症已经和老年糖尿病、老年痴呆并列为我国三大老年性疾病。
对与绝经后骨质疏松症，目前尚无任何治疗手段可以回复已经失去的骨量，治疗只能延缓进一步的骨破坏。治疗需要多种手段长期综合治疗。大致有5方面的治疗原则——①健康的生活方式；②持之以恒的健身运动；③合理的膳食架构，多补充钙剂；④保证生成适量的维生素D摄入；⑤必要时辅予性激素补充、降钙素、二磷酸盐等药物治疗。大量研究证实，对绝经后妇女单独应用雌激素或与孕激素联合应用可以有效的防治骨量的丢失。而对绝经后的妇女，则进一步提倡每天摄入1000～1500mg元素钙和维生素D[18]。除此之外，还可以应用双磷酸盐二磷酸盐治疗，双磷酸盐二磷酸盐从细胞水平上抑制骨吸收，抑制破骨细胞活性，并减少其数量，使骨转换率降低。降钙素、性雌激素受体调节剂（SERM）、氟制剂氟、甲状旁腺素（PTH）等在相关的临床试验或者动物试验中显示对与注射PTH的造模动物有成骨作用，可使骨量增加，并提高抗骨折能力，但是由于临床应用资料较少，还需要临床进一步观察研究。
二、阿司匹林与绝经后骨质疏松
1、阿司匹林的作用及创新应用
阿司匹林在1897年由德国化学家霍夫曼最早研制。目前，阿司匹林及其相关药物广泛应用于临床各领域，主要是解热、镇痛、抗风湿、防治心脑血管疾病等[19]。在阿司匹林已经确认的临床功效中，主要能够①抑制细胞内花生四稀酸转变为前列腺环素（Prostacyclin，PGI）和前列腺素（Prostaglandins，PG）合成的环氧合酶（Cyclooxygenase，COX），从而减少PGE1、PGE2和PGI2的合成，阻断其致渗透性增强、血管扩张、水肿与合成白三稀和PG过程中产生羟基（OH）和自由基超氧化物阴离子，具有阻止白细胞游走和溶酶体膜破坏等介导的炎症反应而达抗炎目的；②抑制血小板释放抗肝素因子和肝脏合成凝血酶原；③抑制血小板环氧合酶，使由花生四稀酸生成的血栓素A2（TXA2）减少；④抑制血小板聚集，阻断血管内血栓形成。抑制氧化磷酸化过程；⑤抑制淋巴细胞内蛋白质与DNA 的合成，抑制中性粒细胞和单核细胞活性，使致敏淋巴细胞活性减低和释放的细胞因子减少，从而发挥抗炎作用；⑥抑制巨噬细胞产生内原性致热源PGE1 和IL-1，以及作用于视前区－丘脑下部的体温调节中枢，具有退热作用；⑦抑制金属蛋白酶的活性而阻断软骨细胞的变性，促使软骨中蛋白多糖合成加速，利于已破坏软骨的修复和对软骨的破坏起保护作用；⑧抑制脑皮层下中枢和局部组织痛觉感受器对化学和机械刺激的兴奋性及末梢神经感受器对缓激肽等致痛因子增敏，从而使疼痛减轻。
2、阿司匹林与绝经后骨质疏松的研究现状
IL－1及IL－6是骨代谢中的重要参与因子，均对骨吸收具有较强刺激作用，可直接或间接作用破骨细胞生成，增强骨组织骨吸收能力。杨超等在《阿司匹林抑制去势大鼠IL-1，IL-6，TNF-α和M-CSF的表达及其防治绝经后骨质疏松作用的研究》中发现阿司匹林能抑制去势大鼠骨流失，这可能与阿司匹林抑制大鼠血清和骨组织IL－1，IL－6，TNF－α和M－CSF的表达有关，从而使破骨活动减弱的作用。
陈志文[20]在《阿司匹林治疗骨质疏松大鼠的实验研究》中采用了3个不同剂量的阿司匹林治疗组治疗卵巢切除法去势大鼠，通过建立骨质疏松模型，验证了3个不同剂量的阿司匹林治疗组对大鼠的骨密度，研究显示，3个不同剂量的阿司匹林治疗组L4椎体骨小梁厚度、骨小梁数量及骨密度率均显著升高，阿司匹林可以有效地促进大鼠绝经后骨质疏松骨小梁的改建，改善骨小梁的三维结构，增加骨质的骨密度和力学强度，有可能成为治疗骨质疏松的新型药物之一
近年来，通过流行病学调查发现[21]，长期服用小剂量阿司匹林达一年以上者，能够显著提高服药老年人尤其是老年妇女骨密度，每日应用阿司匹林4年以上，可以增加绝经后妇女2.3-5.8%髋部及脊柱的骨密度，预示阿司匹林可能具有潜在的抗骨质疏松效果。虽然阿司匹林对与骨质疏松症的治疗尚处于临床试验阶段，对于它的研究目前的文献资料和试验资料还没有一个完全明确的发生机制和定论，对于价格实惠低廉的阿司匹林与骨质疏松症的治疗是一个突破性的的发现，对于它的相关研究有现实的意义。
但是在临床试验中，关于阿司匹林或非甾体抗炎药在提高妇女的骨密度的研究还较少，因为在阿司匹林的治疗机制中，对于骨质疏松并不是特异性的治疗，因此，在治疗中，其潜在的副作用风险也较大[22]。对于阿司匹林用途方面临床尚未应用于治疗骨质疏松这一新领域，因此研究阿司匹林对骨质疏松的预防与治疗的确切疗效，阐明其效应的相关分子机制意义重大，可为阿司匹林用于临床绝经后骨质疏松的治疗这一崭新用途提供理论依据。
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论文作者:荆荣超,张建新
论文发表刊物:《航空军医》2016年第10期
论文发表时间:2016/7/23
标签：细胞论文; 阿司匹林论文; 骨质疏松论文; 骨质疏松症论文; 雌激素论文; 细胞因子论文; 抑制论文; 《航空军医》2016年第10期论文;