吴永明[1]2003年在《人脑纹状体边缘区的结构和功能的研究及边缘区在学习记忆环路中地位的探讨》文中提出学习记忆是大脑最基本也是最重要的高级神经功能之一，它的生物学基础称之为记忆痕迹。记忆痕迹在大脑内的定位一直以来都是神经科学、心理学和精神病学领域的研究热点之一。自从1957年Scoville报道了一例因双侧内侧颞叶切除而造成严重的近期记忆丧失的病例以来，内侧颞叶记忆系统、前额叶、杏仁核和Meynert基底核等脑区相继被证实参与了不同的学习记忆过程。纹状体边缘区是舒斯云等1988年在研究大鼠脑纹状体时发现的位于新纹状体尾内侧、靠近苍白球边缘的一个由梭形细胞构成的新亚区，富含多种神经肽类阳性纤维、终末和胞体。猫和猴脑内也存在类似的纹状体边缘区。双盲Y迷宫试验和即早基因c-fos表达法等均证实纹状体边缘区参与了大鼠的学习记忆过程。但人脑纹状体内是否也存在边缘区?如果存在，其结构和功能如何?边缘区在学习记忆环路中所处的地位又如何?为解决这些问题我们进行了如下研究。 为观察人脑纹状体内是否也存在边缘区及边缘区内是否也有大量神经递质表达，我们通过神经细胞形态染色及免疫组织化学方法证实了边缘区在人脑纹状体内的存在，并阐明了人脑纹状体边缘区内神经递质的分布特性；在证明人脑存在边缘区的基础上，利用功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging,fMRI)技术对正常人脑的边缘区是否具有学习记忆功能进行了研究，证实了人脑边缘区参与了听觉数字工作记忆过程；然后，在fMRI研究的基础上，我们进一步对临床病人的脑部MRI进行分析，发现其中20例边缘区损伤病例均有认知功能障碍，通过测定边缘区损伤患者的简易智能状态检查量表(Mini-Mental State Examination,MMSE)评分，结合磁共振影像学分析，从临床角度确证了人脑边缘区与学习记忆等认知功能的关系。最后，结合以前c-fos即早基因表达法、束路追踪法及行为学方法等研究的结果，从神经发育学、边缘区的血供、边缘区与其它学习记忆相关脑区之间的功能和结构联系及这些联系对学习记忆功能的影响等方面对边缘区在学习记忆环路中的地位做一探讨。第一部分人脑纹状体边缘区的结构研究 大鼠尾壳核内侧、猫、猴壳核内侧都有由梭形细胞构成的纹状体边缘区，富含SP、5.I]T、DA、L.ENK、NT、SOM和TH等多种神经肤阳性纤维和胞体。我们应用神经细胞形态染色(Nissl染色)和免疫组织化学方法研究了引产胎儿和病理解剖的脑部无病变的儿童及成人脑纹状体的细胞构筑及神经肤类递质分布。Nissl染色结果显示人脑纹状体壳核内侧缘靠近苍白球外节边缘，可见有一条明显的梭形细胞带。细胞的长轴呈背腹方向，与壳核内侧边界平行。免疫组织化学结果显示在上述边缘区部位可见大量SP、L.ENK、NT、SOM和TH免疫组织化学阳性纤维、终末和少量L.ENK及NT阳性胞体。以上结果首次证明人脑纹状体和大鼠、猫、猴脑纹状体相似，也存在纹状体边缘区，其位置、细胞形态、神经肤类递质分布情况与大鼠、猫、猴脑类似，边缘区在人脑最发达，明显厚于猴脑。因此，可以认为纹状体边缘区是哺乳动物共有的一个结构特殊的脑区。根据动物越高级，边缘区越发达这个现象，说明边缘区在种族进化中是一个发展中的结构，因此，我们推测边缘区在人脑中有重要功能。为此，我们选择了无创的D渡Rl技术对正常人体边缘【K的功能进行了研究。 第二部分人脑纹状体边缘区的功能研究 在动物实验中，通过损毁行为学试验、电生理方法和即早基因表达法等证实纹状体边缘区参与了动物的学习记忆过程。我们为检测人脑纹状体边缘区是否也参与了学习记忆过程，选取健康志愿者分别了进行听觉数字工作记忆和听觉非记忆任务作业，同时进行O涯Rl检查，检测脑区在不同任务下的激活情况。伍皿I结果显示受试者在进行听觉数字工作记忆时具有左侧优势的双侧前额叶皮层和左侧纹状体边缘区均有激活，出现高信号区，其它脑区激活不明显。而在进行听觉非记忆任务作业11寸，受试者的前额叶和边缘区均无明显激活。此结果表明左侧纹状体边缘区与前额叶一起参与了人脑的听觉数字工作记忆过程，说明人脑边缘区也具有学习记忆功能。为了确证边缘区和人脑学习记忆功能的关系，我们对临床有边缘区病变的病人的M[R1图像和认知状况进行分析，观察边缘区的损伤是否能造成临床上的智能障碍。 一4-第叁部分人脑纹状体边缘区认知功能的临床观察 我们利用口涯Rl技术己证实人脑边缘区参与了听觉数字工作记忆过程，为从临床角度探讨脑边缘区损伤与认知功能下降的关系，我们对在我院住院病人的M[R1图像进行分析，发现其中有20例仅有包括边缘区的纹状体或仅有边缘区损伤的病例，全部病例均行常规M[R1检查，对梅一病例进行认知功能测定，并与M卫1表现对比分析。结果显示:(1)20例患者的M五左SE评分介于13一25分之间，平均19.7分，以记忆力及计算力下降为主;(2)单纯边缘区损伤组的认知障碍程度与边缘区合并一f纹状体其它部位损伤组无明显差异。此结果提示:人脑纹状体边缘区的病变可能是造成病人认知功
江刚[2]2004年在《大鼠脑纹状体边缘区逃避性学习记忆功能机制的研究》文中研究表明脑纹状体边缘区(marginal division，MrD)是舒斯云等1987年在研究大鼠脑纹状体时发现的位于新纹状体尾内侧、环绕苍白球头外侧的一个由梭形细胞构成的新亚区，随后在猫、猴和人脑内也发现存在类似的结构，其富含多种神经肽类阳性纤维、终末和胞体，与脑内包括海马、杏仁核、Meynert氏基核和前额叶皮质等多个学习记忆相关脑区存在着结构和／或功能上的联系，是一个在细胞形态、神经递质和受体等生物大分子的分布，以及纤维联系方面均有别于纹状体其他部位的独特的亚区。而且，己证实大鼠的MrD参与了电Y迷宫厌暗逃避条件反射联合型学习，在相同的行为模式训练后可观察到大鼠MrD细胞有c-fos、c-jun即早基因的表达。最近，又进一步发现MrD涉及人的听觉数字工作记忆，临床上也观察到因MrD受损而出现认知功能障碍的患者。但是，MrD参与学习记忆功能时的信号转导机制仍未完全明确，而且，在相同的行为模式中，MrD与其他学习记忆相关脑区在学习记忆功能方面又有何异同?由于学习记忆是脑的一项高级的神经功能，目前，海马记忆系统、前额叶皮层、间脑、杏仁核、小脑和Meynert基底核等不同的脑部结构相继被证实参与了中枢学习记忆过程的调控，它们之间主要以组成神经环路或网络的方式在学习记忆中发挥重要作用。因此，对上述两个问题的解决，无疑将会有助于在细胞和分子水平上了解MrD完成学习记忆功能的机制，以及有助于探讨MrD与其他学习相关脑区在中枢学习记忆功能中的关系问题。 环磷酸腺苷反应单元结合蛋白(c-AMP responsive element binding protein，CREB)是一种重要的核蛋白，这种核转录因子具有调节包括学习记忆在内的广泛的生物学功能，是细胞内多种信号通路的一种关键成分。目前，来自海兔、果蝇、小鼠以及大鼠的大量研究已表明，细胞内构成长期记忆的变化需要依赖CREB的转录，CREB是长期记忆形成过程所必需的一种关键的调节分子。Ser- 133磷酸化的CREB(phosph娜lated CREB，pCREB)是eREB活化的主要方式，受pC既B调节的下游靶基因至少有包括即刻早期基因c一、、c犷un在内的100多个，这些靶基因具有控制神经传递、细胞结构、信号转导、转录以及代谢等多种功能。谷氨酸是中枢神经系统中最为丰富的内源性兴奋性氨基酸，同时也是脑内主要的兴奋性神经递质，己证实其涉及神经突触的可塑性、生长发育及兴奋毒性等多个方面的作用，特别是其离子型的N一甲基一D-门冬氨酸伽一methyl一D一asParate，NMDA)受体，在学习记忆功能的调控上具有十分重要的地位。 如上所述，由于我们己证实大鼠的MrD涉及电Y迷宫厌暗逃避性学习记忆行为模式，而这种行为模式的训练可诱发大鼠MrD细胞中c一fos、c-jun即早基因的表达，且大鼠MrD细胞含有丰富的NMDA受体。因此，本课题的第一部分拟在以下叁个方面进行研究:l.在电Y迷宫厌暗逃避性学习记忆行为模式中，大鼠脑纹状体MrD内是否有pcREB的表达;2.这种表达与MrD细胞的NMDA受体是否有关系;3.如果有关，那么通过应用NMDA受体拮抗剂阻断这种表达后，是否会影响动物的长期记忆?以探索在这种行为模式中，MrD学习记忆信号转导机制的细胞膜受体和核转录因子问题。然后，在课题的第二部分，同样在电Y迷宫厌暗逃避性学习记忆行为模式中，分别从行为学和训练后pcREB表达的动态的角度，分析比较MrD与海马的异同，以便为了解MrD与海马在中枢学习记忆功能中的关系问题，提供有价值的资料。方法和结果第一部分大鼠脑纹状体边缘区逃避性学习记忆信号转导机制的探讨1.逃避性学习记忆训练后pcREB在大鼠脑纹状体边缘区的表达 将成年SD大鼠首先在电Y迷宫中进行连续3天的逃避性学习记忆强化训练，然后应用免疫组织化学方法检测pCREB在MrD的表达情况。结果显示训练后MrD内即有明显的pcREB表达，阳性表达的细胞呈密集的带状分布。在表达的数量上训练组与对照组和假训练组有显着性差异(P<0.01)。此外，其他学习相关脑区如海马、前额叶皮质及扣带回皮质等处也见有较多的pcREB阳性细胞。2.逃避性学习记忆训练后腹腔内注射MK一801对大鼠脑纹状体边缘区pCREB表达的影响 成年SD大鼠在电Y迷宫中进行强化训练后，立即分别接受腹膜腔内注射MK一801(0. 3 mg瓜g)或等量生理盐水，30 min后处死，然后采用免疫组织化学的方法比较两组纹状体MrD内pcREB表达的差异。结果MK一801组大鼠与对照组相比，其纹状体特别是MrD内pCREB的阳性表达明显减少(P<0.01)。3.逃避性学习记忆训练后脑纹状体边缘区内微量注射MK一801对大鼠逃避性记忆功能巩固性的影响 成年SD大鼠在电Y迷宫中进行强化训练后，立即在10%水合氯醛腹腔注射全麻下，向双侧边缘区内分别注射MK一801(2 pg/侧)或等量生理盐水，5d后再复查比较电Y迷宫试验成绩。结果MK一801组动物的正确次数明显少于对照组(P<0.05)。第二部分大鼠纹状体边缘区与海马逃避性学习记忆功能的比较研究1.大鼠纹状体边缘区与海马逃避性学习记忆功能的行为学比较研究 在电Y迷宫训练成年SD大鼠后即刻或24h后，用海人藻酸化学损毁双侧MrD或切断双侧弯窿海马伞(fomi对
郑金龙[3]2008年在《人脑参与语义和空间工作记忆的功能磁共振研究》文中研究指明研究背景和目的人类大脑皮质在高级认知功能中的作用似乎不可替代,但临床皮质下结构损伤的病例同样出现相关高级认知功能障碍,提示皮质下结构也可能是一些高级认知功能的重要神经基础。大脑皮质下结构主要包括以纹状体为主的基底核及其附近的大脑内部灰质团块。皮质下结构功能的研究既是一个老课题又是一个崭新的课题。由于人类大脑皮质的高度发达,纹状体等皮质下结构已退居皮质下中枢的地位,其主要功能是对运动及其技巧的协调。但不断涌现的证据表明皮质下结构也参与了一些高级认知功能。被认为是学习记忆新区的纹状体边缘区(marginal division of the striatum,MrD,简称边缘区)参与了联合型学习、陈述性记忆和数字工作记忆。学习记忆是大脑重要的高级认知功能之一,它一直是神经科学研究领域的热点和难点。记忆的神经基础的研究普遍集中于大脑皮质,而对皮质下结构是否参与记忆认知功能的关注却较少,即使关注也主要着眼于与运动学习和习惯形成有关的非陈述性记忆(Non-declarative memory)。Baddeley在短时记忆的基础上提出并完善了工作记忆(Working memory,WM)的概念。研究表明许多大脑皮质在工作记忆过程中发挥着重要作用,尤其是前额叶皮质表现得尤为突出。长期以来一直认为陈述性记忆(Declarative memory)的神经基础是颞叶海马记忆系统,纹状体似乎只与非陈述性记忆有关,而且有关皮质下结构在工作记忆中的作用知之甚少。语义记忆是一种重要的陈述性记忆,是关于概念和事实的一般知识的记忆。几乎所有的语义记忆的神经基础研究都聚焦于大脑皮质和语义记忆的提取阶段,鲜有涉及皮质下结构和语义记忆的编码阶段;同时,语义记忆的功能脑区的研究均与语义记忆各类型的特殊性有关,而不是语义记忆的普遍性。空间知觉信息指的是物体的位置、朝向、远近、运动方向等外部属性信息。大量研究表明空间记忆信息的处理几乎责任于大脑皮质,而且不同皮质脑区对空间记忆信息处理的不同作用尚存在争议。然而,许多病位不在大脑皮质的疾病如帕金森氏病(Parkinson's disease,PD)和亨廷顿病(Huntington's disease,HD)也同样出现视空间障碍,说明人脑处理空间信息不仅与大脑皮质有关,而且还可能与皮质下结构有关。学习记忆是复杂的高级认知功能,研究手段大多具有创伤性。利用创伤性技术很难观察到活体脑的工作过程,特别是各种行为状态时脑内的变化。随着现代科学技术的发展,神经影像学技术在神经科学的科研和临床中得到广泛运用,尤其是功能影像学的运用,为研究学习记忆的神经基础提供了新的有力的技术手段,对探求其确切的机制赋予了希望。功能磁共振成像(Functional magnetic resonance imaging,fMRI)的基本原理是结合了血氧水平依赖性(Blood oxygen level dependent,BOLD)原理和回波平面成像技术(Eecho planar imaging,EPI),无创性fMRI融合了MRI(Magnetic resonance imaging,MRI)和EPI技术中的高时间、空间分辨率和高信噪比的成分,可以同时获得形态和功能图像,已在认知神经科学研究领域中得到关注和应用。fMRI技术不仅能定位学习记忆的神经心理活动的脑功能区,而且可以同时观察多个脑区的活动,从而可以探讨各个功能区域之间的相互关系,为进一步探明学习记忆的机制等提供相关答案。因此,通过fMRI技术,可以帮助我们进一步研究大脑皮质下结构是否参与各类型的学习记忆以及皮质与皮下结构在学习记忆认知功能中的相互关系等提供广阔的前景。我们运用fMRI技术结合神经心理学方法,研究语义工作记忆(Semanticworking memory)及空间工作记忆(Spatial working memory,SWM)在人脑中相应功能区的激活情况,旨在明确人脑皮质下结构是否参与了语义及空间工作记忆以及皮质和皮质下结构在语义和空间学习记忆认知过程中的相互作用;揭示语义工作记忆编码和提取不同阶段的神经基础,探讨语义工作记忆的一般共同神经机制;进一步明确空间工作记忆的各功能脑区的作用。对皮质下结构,特别是纹状体的记忆认知功能的进一步研究将有助于我们对皮质下、老年性痴呆疾病,特别是HD、PD等疾病所致的认知功能障碍的发病机制和防治的研究提供新的线索和科学理论依据。材料和方法我们选取语义分类、配对词语和空间位置作为学习记忆材料,对12和16名分别参加两种不同的语义工作记忆任务即语义分类工作记忆任务和词语联想学习记忆任务以及10名参加空间工作记忆任务的右利手健康成人志愿者(年龄范围均为20-23岁)在执行任务作业的同时,分别进行脑功能磁共振扫描。实验采用组块设计(Block design)模式即记忆任务-对照任务,记忆任务与基线对照任务交替进行,每个相关任务均包含四个循环。fMRI数据分析:采用统计参数图(Statistics parameter mapping 99,SPM99,welcome Dept of Cognitive Neurology;http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm)软件对纳入的被试者的fMRI数据进行分析和脑功能区定位。单个被试者的数据分析:SPM软件对fMRI图像数据预处理后,通过信号反应曲线的相关分析来检验不同记忆任务下激活部位的差异显着性,即将循环中相同记忆任务的数据迭加减去相对应的基线对照迭加数据,得到与相应记忆任务直接相关的脑区激活数据。将语义工作记忆任务和空间工作记忆任务统计阈值概率分别设为P≤0.005和P≤0.001,激活范围的阈值设定为10或5个以上象素,即连续激活象素达到10或5个以上的区域为激活区,得出激活范围和最大激活强度。组分析:通过SPM99软件将纳入的被试者同一任务的数据一起分析,统计阈值概率设定与单个被试者数据分析一致,将获得平均激活图迭加于Texas大学的Talairach标准叁维脑模板上,对脑的激活区进行定位,得到感兴趣区(Regions of interest,ROI)的激活强度、像素值和中心坐标等。结果一、语义分类工作记忆任务编码时激活的脑区:额叶(Brodmann area,BA,布鲁德曼分区,下同。BA6/9/46/47)、颞枕叶(BA19/37)、顶叶(BA40/7)和岛叶(BA13);大脑皮质下结构有尾状核、屏状核和丘脑;另外,小脑有不同程度的激活;其中左侧额叶中回BA6/9/46被激活的强度和像素范围最显着。任务提取时激活的脑区:额叶(BA6/9/46/47)、扣带回(BA32)、顶叶(7/40/39)、枕叶(BA17/18/19)和岛叶(BA13);激活的皮下结构包括纹状体及其边缘区、屏状核和丘脑;另外,小脑和皮质下白质也有不同程度的激活;其中左侧额上回BA6被激活的强度和像素范围最显着。两个阶段所激活的皮质脑区都有极其明显的左半球优势。二、词语联想学习记忆任务编码时激活的脑区:枕叶(BA18/19)、额叶(BA6/9/46/47)、顶叶(BA7/39/40)和颞叶(BA20/21/37);大脑皮下结构有纹状体及其边缘区和丘脑;另外,小脑和皮质下白质有不同程度的激活;其中左侧枕叶BA18/19被激活的强度和像素范围最显着。任务提取时激活的脑区:顶叶(BA7/40)、额叶(BA6/8/9/10/46/47)和枕叶(BA19);激活的皮下结构包括纹状体及其边缘区、红核和黑质;另外,小脑和白质也有不同程度的激活;其中左侧顶上小叶BA7被激活的强度和像素范围最显着。两个阶段所激活的皮质脑区都有极其明显的左半球优势。叁、两种不同的语义工作记忆任务在编码和提取的不同阶段所激活的脑区表现出相似的一些变化:1.编码阶段被显着激活的皮质脑区集中于左侧皮质的腹外侧和背外侧中下部,而提取阶段被显着激活的脑区却转移到左侧皮质的背外侧部,2.激活的皮质脑区的强度和范围,编码阶段比提取阶段显着;3.激活的皮下结构的强度和范围,提取阶段比编码阶段显着。四、比较两种不同的语义工作记忆任务所激活的共同脑区有:额叶中下回(BA6/9/46/47),额上回(BA6),顶上小叶(BA7),缘上回(BA40),颞枕交界区(BA37/19),纹状体、丘脑和小脑。所激活的皮质共同脑区有明显的左半球优势,且在外侧裂语言带周围形成弧形的激活带。五、空间工作记忆任务激活脑区:双侧顶叶的楔前叶、顶上小叶、缘上回(BA7/40),双侧额上中下回(BA6/9/47),双侧枕叶和颞叶梭状回(BA19/37),右侧海马旁回(BA30)和右侧扣带回(BA25);被激活的大脑皮质下结构有右侧屏状核、右侧尾状核、左侧丘脑和左侧黑质;同时,双侧小脑均被明显激活。所激活的强度和范围以双侧顶叶最为显着,左侧顶叶与双侧额叶以及右侧顶叶与左侧额叶之间的激活强度差异均有显着性意义(P＜0.05)。结论一、语义工作记忆任务是大脑皮质和皮质下结构等一起共同参与协作完成的,皮质下结构参与了陈述性记忆和工作记忆。二、纹状体边缘区参与了语义工作记忆,进一步证实了纹状体边缘区是学习记忆的脑区。叁、语义工作记忆编码和提取阶段所依赖的脑神经基础不同,编码时依赖于左半球皮质腹外侧和背外侧中下部,而提取阶段则依赖于左半球皮质背外侧和皮质下结构,皮质下结构在语义工作记忆的提取阶段起重要作用,是语义工作记忆神经环路中的重要组成部分。四、语义工作记忆有其共同的神经基础:主要包括大脑左侧皮质腹外侧和背外侧中下部的颞枕叶的BA37/19、额中下回BA46/9/6/47和左侧皮质背外侧的额上回BA6、顶叶的BA7/40,纹状体、丘脑和小脑,皮质的共同脑区恰好位于传统优势半球外侧裂语言区外围。五、语义工作记忆可能存在着其特有的神经环路:左侧皮质腹外侧和背外侧中下部接受神经冲动,分析并编码语义信息,皮质下结构输出语义信息到左侧皮质背外侧,从而完成语义信息的提取。六、空间工作记忆任务也是大脑皮质和皮质下结构等一起共同参与,协作完成的,人脑顶叶是空间材料工作记忆的关键脑区,而不是前额叶。
参考文献：
[1]. 人脑纹状体边缘区的结构和功能的研究及边缘区在学习记忆环路中地位的探讨[D]. 吴永明. 中国人民解放军第一军医大学. 2003
[2]. 大鼠脑纹状体边缘区逃避性学习记忆功能机制的研究[D]. 江刚. 第一军医大学. 2004
[3]. 人脑参与语义和空间工作记忆的功能磁共振研究[D]. 郑金龙. 南方医科大学. 2008
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