长沙医学院
【摘 要】2型糖尿病（Type 2 diabetes mellitus，T2DM）是由于遗传与环境因素共同作用而引起葡萄糖代谢紊乱的疾病。T2DM与遗传及环境因素关系密切。全基因组关联研究（Genome wide association study，GWAS）及荟萃分析（Meta—analysis）已经揭示了将近400个T2DM候选基因[1]。环境因素包括肥胖、饮食生活、体力活动、年龄等都与T2DM有着密切的相关性。文章系统的综述T2DM遗传因素和环境因素的研究进展。
【关键词】T2DM；遗传因素；环境因素
糖尿病是当前威胁全球人类健康的最重要的非传染性疾病之一，根据国际糖尿病联盟（IDF）12月1日在“2015年世界糖尿病大会”上最新发布的第7版糖尿病概览（Diabetes Atlas），世界范围内共有4.15亿成年人患有糖尿病（中国占1.1亿），即每11人中便有1人患有糖尿病。该最新版结合了糖尿病类型，显示自从2013年发布的上版概览以来，全世界共增加了3.1千万的成年糖尿病患者（WHO 2012：全世界有3.47亿人患有糖尿病）。IDF预测，到2040年，将有6.42亿人患有糖尿病，与目前的数据相比增加超过50%。而且，IDF估计2015年将有5百万人因糖尿病而死亡。其中T2DM是目前最主要和增长最快的糖尿病类型，占整个患病人群的90％以上。T2DM是一种慢性的代谢紊乱综合症，是由于各种原因造成胰岛素缺乏及不同程度的胰岛素抵抗[2]。有明显遗传倾向并存在显著遗传异质性，除极少数的T2DM患者是由单基因突变所致外，大部分糖尿病患者是多基因及环境因素共同参与；相互作用引起的多因子病[3]。
一、遗传因素
家族聚集性、同卵双生子发病的较高一致性以及在某些种族人群（如Pima印地安人、太平洋岛国居民、墨西哥裔美国人）中的高发率均强烈提示2型糖尿病具有明显的遗传易感性，遗传因素在2型糖尿病的发生和发展中起着重要作用。多因子病的遗传主要是易患性的遗传。近年来，随着人类基因组计划的完和功能基因组学研究的开展，一系列2型糖尿病相关易感基因被发现，并引起人们的关注。
2001 年 2 月 15 日、16 日，《自然》与《科学》杂志相继发表了由人类基因组计划六国科学家和美国塞莱拉公司的研究人员用不同方法得到的人类基因组 DNA 的测序结果，公布了基因的数目、分布特点等人类基因的面貌，这标志着人类在基因组研究方面迈进了一大步，同时这也标志着人类已经开始了对功能基因组的研究。同时，随着人类基因组计划的完成，第三代遗传多态性——单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP）被应用于 2 型糖尿病研究中。然而，至 2006 年之前，由于人们对 2 型糖尿病易感基因的寻找一直缺乏有效的技术策略，加之 2 型糖尿病病因的复杂性，许多机制尚不明确，致使进展十分缓慢，寻求 2 型糖尿病的易感基因被称为遗传学家的“噩梦”[4]。近年来，随着全基因组关联研究（Genome-wide Association Study，GWAS）的推出，明显加速了从群体中搜寻 2 型糖尿病相关基因的步伐。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆2007年，多个研究小组在国际顶级期刊《Nature》、《Science》和《Nat Genet》等相继报道了2型糖尿病的GWAS研究结果[5-6]，在高加索裔人群中除验证了既往发现的3个2型糖尿病的易感基因KCNJ11、PPARG和TCF7L2以外，还发现了6个新的糖尿病的易感基因（或区域），如CDKN2A/2B基因、FTO基因、HHEX/IDE基因、IGF2BP2基因、CDKAL1基因、SLC30A8基因；随后，在此基础上进行的Meta分析又鉴定出6个易感位点，有NOTCH2、ADAMTS9、THADA、JAZF1、CDC123/CAMK1D和TSPAN8/LGR5。2008年，Yasuda等在日本人群中的GWAS研究发现了KCNQ1基因为2型糖尿病的易感基因[7]，随后此基因在欧洲人群中得到验证。2009年，Rung等又在欧洲人群中发现了IRS1基因区域的遗传变异与2型糖尿病相关[8]。2010年，两篇在中国人群的2型糖尿病GWAS研究报道了PTPRD、SRR、SPRY2、C2CD4B等基因的遗传变异与2型糖尿病相关[9-10]。同年，Qi等在欧洲人群中又发现了位于染色体2q24区域的RBMS1/ ITGB6基因遗传变异会增加2型糖尿病的易感性[11]。另外，Voight等在欧洲人群中一项大型的GWAS Meta研究分析又鉴定出12个新的2型糖尿病的易感基因（位点），分别为BCL11A、HNF1A、HMGA2、CENTD2、KAF14、PRC1、TP53INP1、ZBED3、ZFAND6、CHCHD9、DUSP9和KCNQ1另一新的SNP。
因为体力劳动和运动可改善胰岛素敏感性。运动可使胰岛素与其受体的结合增加，从而改善胰岛素抵抗和胰岛素作用的敏感性。
另外，糖尿病的发生还与年龄有着很大的关系，随着年龄的增长，糖尿病的发病率也会增加。2型糖尿病的患者有些与胰岛素的抵抗为主，病人多是肥胖，因胰岛素的抵抗，胰岛素的敏感性下降，血中胰岛素增高以补偿其胰岛素抵抗，但相对病人的高血糖而言，胰岛素分泌仍相对不足。也有的糖尿病患者以胰岛素分泌缺陷为主，临床上需要补充外源性胰岛素。如果治疗及时，如能在早期应用胰岛素，相当部分病人损伤的b细胞可得到修复；如果治疗不及时，高血糖的毒性作用可使b细胞功能进一步损伤。精神紧张与应激状态同样也是2型糖尿病的环境因素，由于社会的发展，社会竞争以及工作压力的加大，人们焦虑、抑郁、失眠患病率增高等因素，造成体内内分泌紊乱，体内应激激素分泌增高，从而导致2型糖尿病。
参考文献：
[1]Hale PJ，Lopez．Yunez AM，Chen JY．Genome．Wide meta—analysis of genetic susceptible genes for Type 2 Diabetes．BMC Syst Biol，2012，6（Suppl．3）：S16．
[2]L Wild s，Runic G，Green A．Global prevalence of diabetes：estimates forthe year 2000 and projections for 2030[J]．Diabetes Care，2004；27（5）：1047-53．
[3]Frayling TM．Genmne-wide association studies provide nc’w insig}lts intotype 2 diabctes aetiology[J]．Nat Bey C，eont．2007；8：657．
[4]Frayling MT.Genome-wide association studies provide new insights into type 2 diabetes aetiology.Genetics，2007，8：657-62.
课题编号：长医教（2014-10-38）
论文作者:鲁昀芳,李,宝,姚海月,贺气志
论文发表刊物:《航空军医》2016年第6期
论文发表时间:2016/6/16
标签：糖尿病论文; 基因论文; 胰岛素论文; 因素论文; 易感论文; 环境论文; 基因组论文; 《航空军医》2016年第6期论文;