翚红星 黄英民 潘锋
（广西玉林市第四人民医院；广西桂林537000）
【摘要】由内科疾病、药物使用、遗传、脑外部外伤史、正常老化以及神经系统疾病等因素可导致65岁以上老人会有一定几率出现明显痴呆症状。到了85岁，老年痴呆发病率则会更明显的上升，其对患者家庭造成了严重影响，并且随着我国人口老龄化趋势加快，这种影响越来越严重。我国近年来医疗水平不断发展，对老年人的神经生理、生化以及药理等方面进行了深入的探索，其发病机制以及相关治疗方法也取得了一定突破，为此本文对近年来医疗领域对老年痴呆的发病机制及治疗的研究进展进行综述。
关键词：发病机制；老年痴呆；生化药理；发病机制
我国人口老龄化问题日益严重，老龄化人群常见病症较多，其中老年痴呆对患者的家庭影响尤为严重，并且对社会也造成了严重的负面影响。目前由于高年龄人群痴呆症高发生率引起了我国乃至世界范围医药界对抗痴呆药物的重视[1~2]。为此，本次研究通过对近年来老年痴呆的发病机制及治疗进行总结，对临床研究进展进行综述。
1 老年痴呆的发病机制
老年痴呆即阿尔茨海默病痴呆病，其是进行性发展的认知障碍，在病情前期其主要表现为主观认知下降，逐渐发展为记忆力下降乃至轻度认知障碍。随着病情逐渐严重，最终发展为常见的阿尔茨海默病痴呆病常见的痴呆状态，丧失自理能力。现代研究表明阿尔茨海默病痴呆病与内科疾病、药物使用、遗传、脑外部外伤史、正常老化以及神经系统疾病等因素。
目前关于阿尔茨海默病痴呆病在临床具有众多的假说。目前临床中比较认可的是Aβ级联瀑布毒性假说以及和微管相关蛋白tau蛋白异常假说，近年来基因突变学说也有了一定的前瞻性数据支持。其中如何导致了阿尔茨海默病可能需要综合考虑。
（1）Aβ毒性学说中表明在年龄不可抗拒的危险因素影响下发生了淀粉样的变性，其是与Aβ相关的病理生理改变。当膜内淀粉样前体蛋白（Amyloid precursor protein in membrane；APP）发生异常水解以及错误折叠，并随之侵袭了人脑之后造成了白质纤维束髓窍损害。有研究表明APP含有700多氨基酸残基以及两种水解途径，其中由β分泌酶在第5671位点发生水解的途径可产生膜内淀粉样肽（Amyloid peptide in membrane；Aβ），Aβ毒性学说指的是由于其中的膜内淀粉样肽Aβ42是一种致病形式，与Aβ的主要形式Aβ40有着本质上的差别，Aβ42可以导致膜内淀粉样前体蛋白沉积并形成老年斑，现代已有数据充分表明膜内淀粉样前体蛋白在老年痴呆发病过程中具有重要作用，其中Aβ42发挥了关键性的启示以及枢纽作用，病理病变主要是由于髓窍完整性在β42毒性作用下受损。并且在Aβ42等因素的影响下在轴突传递功能的结构基础被破坏，若干年的代偿后并且在代偿期往往不易察觉，最终发生轻度认知动能障碍。
（2）阿尔茨海默病痴呆病的微管相关蛋白tau学说指的是合成以及稳定神经元细胞的tau蛋白作用发生改变。有研究通过对阿尔茨海默病痴呆病病死患者的tau蛋白总量进行调查，尸检结果表明患者的tau蛋白总量呈增加的且显著异于正常人含量。并且异常增加的tau蛋白主要以异常过度磷酸化形式（Abnormal hyperphosphorylation form；Ahf）为主[3]。有研究表明若神经原纤维变性与神经细胞骨架蛋白tau蛋白在异常过度磷酸化下非常容易形成双螺旋纤维丝，进而导致神经纤维缠结，其可导致患者脑白质损伤，并且并导致主观认知下降继而导致患者老年痴呆[4]。
（3）此外阿尔茨海默病痴呆病发病机制还有基因突变学说。其主要指的是APP基因突变并且14号染色体上的早老素1基因以及1号染色体等变异。21号染色体以及14号染色体与人的发病密切相关。有研究表明由于14号染色体上的早老素1基因以及早老素2基因等是家族性阿尔茨海默病痴呆病的主要原因，并且也在阿尔茨海默病痴呆病发病中占一定比例。此外导致阿尔茨海默病痴呆病的基因位点存在于9、10、12以及19号染色体。同时载脂蛋白酶E等位基因同样是导致阿尔茨海默病痴呆病发生的遗传危害因子。有研究表明载脂蛋白酶E（Apolipoprotein e；Apoe）等位基因g4增加以及g2减少都会导致阿尔茨海默病痴呆病发生风险增加，在阿尔茨海默病痴呆病发生中占有非常重要的作用，此外有研究表明患者Apoe等位基因变化后患者开始出现主观认知下降，直至病情逐渐发展至失代偿期，待患者发病明显后临床以及患者家属才可发现中枢神经系统变性[5]。
2 老年痴呆的治疗
2.1 胆碱能药
阿尔茨海默病痴呆病与5-羟色胺含量低下有关，此外与多种中枢神经递质异常均有关，其中乙酰胆碱(acetylcholine,ACh)是反映胆碱神经系统缺陷的重要神经递质，通过应用胆碱能药可有效改善。目前临床主要通过胆碱能药治疗老年痴呆，其中通过增加改善ACh前体合成促进ACh的释放，改善阿尔茨海默病痴呆病患者中较低ACh含量的现象。目前常用的Ach及促释放剂包括丙戊茶碱以及乙酰左旋肉毒碱。两者均经过动物实验，目前常用于治疗 阿尔茨海默病痴呆病的为乙酰左旋肉毒碱。并且有研究表明由于5-羟色胺能神经元胞体（5 - hydroxytryptamine neuron cell body；5-HT）与阿尔茨海默病痴呆病有密切关联，其位于人体脑干部位神经元终端突触前膜，当5-HT功能降低可使患者神经功能受影响，为避免其含量异常，应采用与可作用于胆碱受体的药物以此改善单胺类神经递质的分泌和表达作用。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆此外有AchE抑制剂可用于治疗轻中度阿尔茨海默病痴呆病患者，有研究表明作用于突触后膜毒蕈碱型受体（M受体）潜在的抗痴呆药物具有良好的应用前景[6~8]。
2.2 谷氨酸受体调剂药
在阿尔茨海默病痴呆病患者的大脑中皮质皮层发生了病理变化。根据前瞻性研究表明患者的椎体细胞具有以谷氨酸为兴奋递质的特点。随着椎体细胞发生神经纤维乱以及退化进而使得患者神经元受损。此外椎体细胞分泌谷氨酸功能过强则会发生兴奋性毒性，同样可导致神经元死亡。为此临床通过利用可调控谷氨酸神经元的药物治疗阿尔茨海默病痴呆病，通过使谷氨酸恢复突触活性，有利于恢复谷氨酸传递并使椎体细胞功能恢复。根据其病理机制利用药物在谷氨酸病理量释放时发挥拮抗作用进而降低谷氨酸的神经毒性作用。有研究报道现今如美金刚胺可使功能丧失的椎体细胞会谷氨酸的递质传导功能，并在谷氨酸水平低时可发挥激动剂作用，在椎体细胞增强谷氨酸传递产生兴奋毒性时发挥拮抗作用[9~11]。临床表明多奈哌其虽然可拮抗谷氨酸神经毒性作用，导致患者不耐受，美金刚胺耐受性更佳。
2.3 分泌酶抑制剂
阿尔茨海默病痴呆病患者的病理特征为由于Aβ导致的细胞外淀粉样斑。有研究表明β-分泌酶抑制剂可有效防止皮层以及海马部位的细胞外淀粉样斑沉积。临床研究表明在中枢神经系统中β-分泌酶具有显著作用，可有效结合天冬酰胺蛋白酶，应用β-分泌酶抑制剂对阻滞大脑细胞外淀粉样斑有重要作用[12~14]。
2.4 脑代谢调节剂
根据前瞻性研究表明脑代谢调节剂可有效阻止神经细胞退行性变化，对提升老年痴呆患者的脑部病变部位毛细血管血流量作用较为明显。脑代谢调节剂可促使脑部超微突触结构发生改变，利用变性神经元可塑性使神经细胞产生新的突触、建立新的联系，以此增强突触信息传递。
2.5 氧自由基代谢药物
阿尔茨海默病痴呆病患者脑部伸进功能损伤有自由基有着明显的关联，能量代谢以及遗传等可出现破坏性变化，因此抗氧化剂有利于治疗老年痴呆，通过长期服用维生素C以及维生素E可有效调节患者的脑细胞代谢，具有预防阿尔茨海默病痴呆病的作用。
2.6 胰岛素
有研究表明通过吸入胰岛素可改善学习功能障碍，增强患者空间辨别能力以及增强阿尔茨海默病痴呆病患者的记忆力，但胰岛素的应用具有一定局限性，只适合ApoE4基因没有出现变异的阿尔茨海默病痴呆病患者[15]。
3 讨论
综上所述，阿尔茨海默病痴呆病的发病因素包括了是Aβ级联瀑布假说、基因突变学说以及tau蛋白假说等，在临床治疗中胆碱能药、谷氨酸受体调剂药、分泌酶抑制剂以及氧自由基代谢药物等发挥了重要作用。
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论文作者:翚红星,黄英民,潘锋
论文发表刊物:《医师在线》2018年6月下第12期
论文发表时间:2018/9/28
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