赵艳艳 郭丽艳
（山东省潍坊市益都中心医院内分泌科 山东潍坊 262500）
【摘要】目的：观察利拉鲁肽对应用阿卡波糖联合预混胰岛素治疗疗效不佳的肥胖2型糖尿病患者的临床疗效和安全性。方法： 选择对应用阿卡波糖联合预混胰岛素治疗疗效不佳的肥胖2型糖尿病患者30例，在应用阿卡波糖和预混胰岛素的基础上加用利拉鲁肽治疗12周。观察比较治疗前后的空腹血糖（FBG）、餐后2h血糖（2hPBG）、糖化血红蛋白（HbA1C）、体重指数（BMI）、血脂、脂联素、稳态模型胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）、稳态模型胰岛β细胞分泌指数（H0MA-β）、空腹胰岛素水平（Fins）、胰岛素使用量及不良反应等指标。结果：加用利拉鲁肽治疗12周后，患者的FBG、2hPBG、HbA1C、TG、BMI、Fins、HOMA-IR、胰岛素用量均明显下降，差异有统计学意义（P<0.05），脂联素、H0MA-β水平较治疗前明显升高，差异有统计学意义（P<0.05）。主要的不良反应为胃肠道反应及低血糖，但两者均较轻微且短暂。结论：对阿卡波糖和预混胰岛素联合治疗后血糖仍控制欠佳的肥胖2型糖尿病患者，加用利拉鲁肽后可有效控制血糖，改善血脂，减轻体重。
【关键词】糖尿病；肥胖；利拉鲁肽
【中图分类号】R453 【文献标识码】A 【文章编号】1007-8231（2015）20-0093-03
Efficacy of liraglutitude on obsese type 2diabetes patients with poor response to treatment acarbose joint premixed insulin
【Abstract】Objective To observe the liraglutitude peptide on the application of combined premixed insulin treatment efficacy of acarbose poor clinical efficacy and safety of obese patients with type 2 diabetes.Method Selection for the application of combined premixed acarbose poor insulin treatment the curative effect of 30 cases of obese patients with type 2 diabetes in the application on the basis of acarbose and premixed insulin plus with the lalu peptide treatment for 12 weeks.Observation comparison before and after treatment of fasting blood glucose (FBG), 2 h postprandial blood glucose (2 HPBG), glycosylated hemoglobin (HbA1C), body mass index (BMI), blood lipid, adiponectin, steady state model of insulin resistance index (HOMA IR), the steady-state model islet beta cells secrete index (H0MA - beta), fasting insulin (Fins), insulin use and adverse reactions such as index.Results With the lalu peptide after 12 weeks of treatment in patients with FBG, 2 HPBG, HbA1C, TG, BMI, insulin dosage, Fins, HOMA IR were significantly lower, the difference was statistically significant (P < 0.05), adiponectin, H0MA - beta levels was significantly elevated, the difference was statistically significant (P < 0.05).The main adverse reaction of gastrointestinal reaction and low blood sugar, but both mild and short-lived.Conclusion Of acarbose and premixed insulin after combined treatment of poor blood sugar control still obese patients with type 2 diabetes, combined with the liraglutitude peptide can effectively control the blood sugar, improve blood fat, reduce weight.
【Key words】Diabetes;Obesity;Liraglutitude peptide
糖尿病通常是指以糖为主的物质代谢紊乱，患者长期处于高血糖状态，容易导致血管的官腔变狭窄、血管内皮细胞增厚[1]，从而使心脑血管疾病的发病率升高。现在生活水平提高及交通工具的发达，2型糖尿病并肥胖的患者明显升高，有研究显示[2]患病率已达80%以上,因此我们在控制血糖的同时，也要选择一些对体重改善有一定作用的降糖药，这样可减少心脑血管疾病的发生。目前，临床上经常应用的几类药物，在降低血糖的同时可能会增加体重。目前新上市的降糖药物利拉鲁肽起到双管齐下的作用，不仅可以有效控制血糖，还能够降低血脂、血压。现对利拉鲁肽治疗阿卡波糖联合预混胰岛素疗效不佳的肥胖2型糖尿病患者疗效观察报告如下：
1.资料与方法
1.1 一般资料
选取2014年1月～2015年11月潍坊市益都中心医院住院及门诊的患者30例，其中男性18例，女性12例；年龄30～60岁，平均（52.4±6.1）岁。病程2～15年，平均（7.4±3.8）年，体重指数（Body Mass Index,BMI）均＞25Kg/m2,平均（28.4±1.8）Kg/m2。
糖尿病患者既往治疗方案：30例患者均应用阿卡波糖（100mg）联合预混胰岛素，并且均对二甲双胍不耐受。诊断均符合1999年世界卫生组织（WHO）的糖尿病诊断标准。并排除特殊类型糖尿病及1型糖尿病，近来无高血糖高渗状态及糖尿病酮症酸中毒发生，无严重的心、脑、肾肝等重要脏器病变，无自身免疫性疾病等病变。入选患者治疗前均采用阿卡波糖(100mg)并和预混胰岛素（50～60）u联合治疗,血糖均能达理想状态。
1.2 方法
入选患者在应用阿卡波糖（100mg）和预混胰岛素治疗基础上加用利拉鲁肽注射液（商品名：诺和力，丹麦诺和诺德制药公司生产），根据血糖下降情况将阿卡波糖和预混胰岛素酌情减量或停用，服用降压及调脂药物者，无需改变治疗方案，利拉鲁肽起始使用剂量为0.6mg/次，1次/d；约1周左右根据患者血糖、体重及胃肠道反应情况调整剂量，可增至1.2 mg/日，最大剂量为1.8mg/日，皮下注射。治疗期间密切监测血糖情况，适当调整药物剂量，避免低血糖的发生。
1.3 观察指标
对入组的30例糖尿病患者治疗前及治疗后12周均给予测量其体重，身高，嘱禁食至少8小时，然后取静脉血监测血中FBG、2PBG、HbA1C，总胆固醇（TC），甘油三酯（TG）、脂联素、稳态模型胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）、稳态模型胰岛β细胞分泌指数（H0MA-β）、空腹胰岛素水平（Fins）、统计治疗前后胰岛素每日使用剂量，并计算体重指数（BMI）=体重（Kg）/身高2（m2），HOMA-IR=FBG×Fins/22.5，HOMA-β=20×Fins/(FBG-3.5)。
1.4 统计学方法
应用SPSS17.0软件进行数据分析，计量资料以均数±标准差（x-±s）表示，其治疗前后计量资料比较采取t检验，以P<0.05为差异有统计学意义。
2.结果
2.1 治疗前后各指标的比较
治疗12周后患者的FBG、2PBG、HbA1C、TG、BMI、Fins、HOMA-IR水平均较前明显下降（P<0.05），脂联素、HOMA-β水平较前升高（P<0.05），差异有统计学意义。TC较前有所下降，但差异无统计学意义。见表1，表2。
表1 治疗前后FBG、2hPBG、HbA1C、BMI、Fins、ADP（比较x-±s，n=30）
2.2 治疗12周后阿卡波糖和预混胰岛素的使用情况
加用利拉鲁肽治疗后，原应用阿卡波糖和胰岛素的剂量均有不同程度减少，其中30例患者中8例阿卡波糖全部停用，22例中部分阿卡波糖剂量减为50mg，每日3次，胰岛素用量明显减少。
3.讨论
利拉鲁肽是一种新型的人工合成的GLP-1类似物，其能够刺激胰岛β细胞再生，控制胰高血糖素的释放及促进胰岛素分泌的受体激动剂。皮下注射后，其衰期可延长至13h,延长了其作用时间，减缓胃排空的速率，使患者有饱腹感，控制饮食，使体重得到下降，血糖得到有效控制，疗效显著[3]。脂联素具有抗炎和抗动脉粥样硬化的特性，还可以改善胰岛素抵抗[4],增强胰岛素的敏感性，从而促进组织对葡萄糖的摄取的氧化[5]。李龙辉，李剑等人的研究表明，利拉鲁肽能上调糖尿病大鼠的血清脂联素水平，从而改善糖尿病脂代谢紊乱[6] 。
我们在临床选择和应用GLP-1这类药物，必须对这类新药的作用机制有所了解。《共识》[7]在肠促胰素类药物的发现发展以及作用两部分内容中，对于这类新药的作用机制有了详细的阐述。1964年Elrik等发现在血糖水平相同情况下，于静脉注射葡萄糖相比，口服葡萄糖可以引起更多胰岛素分泌，这类现象被称为“肠促胰素效应”，由此人类就对肠道分泌的这类能够刺激胰岛素分泌的激素产生了浓厚的兴趣。Nauck等早在1986年发表的文章中就告诉世人，生理状态下肠促胰素在进食刺激下引起的胰岛素分泌量约占全部胰岛素分泌量的50%～70%，而当解除进食刺激后这样的促分泌能力减弱。继这篇文章发表后Nauck研究小组又在1993年对GLP-1促胰岛素分泌的机制作了进一步探讨，发现持续静脉输注GLP-1后，那些磺脲类药物不能有效控制的2型糖尿病患者的血糖显著降低。当血糖达到正常水平时，GLP-1不在继续刺激胰岛素分泌，血糖呈稳定状态，进一步说明了GLP-1的葡萄糖浓度依赖型降糖的特征。
GLP-1通过与其广泛存在的特异性受体结合而发挥相应的作用。《共识》[7]中提到目前明确存在GLP-1受体的器官有胰岛细胞、胃肠、肺、脑、肾脏、下丘脑和心血管系统，肝脏、脂肪组织及骨骼肌中可能存在GLP-1受体。
GLP-1对胰腺的作用
一方面不仅能表现出葡萄糖依赖性的KATP通道释放胰岛素，还通过激活cAMP依赖的PKA信号通路刺激胰岛素前体基因表达而合成胰岛素；另一方面抑制胰岛α细胞释放胰高血糖素而降低血糖，这个过程同样是葡萄糖依赖性的。利拉鲁肽对胰岛β细胞的凋亡有显著的抑制作用，其主要通过GLP-1受体通路介导的抗凋亡通路，呈剂量依赖性地抑制细胞因子和游离脂肪酸诱导的β细胞凋亡[8]。
GLP-1对胰腺外的作用
延缓胃排空和肠蠕动，抑制胃酸和胃泌素分泌，减少餐后血糖波动，减少进食，从而可以减轻体重；作用于食欲中枢等中枢神经系统发挥抑制食欲、增加饱腹感等作用，减少摄食。有关利拉鲁肽对2型糖尿病患者主要生理指标的影响的研究发现[9]，BMI治疗前为27.28±2.9，而治疗后为24.09±2.91，其两者比较，治疗后BMI明显降低，差异有统计学意义。还发现GLP-1可以作用于心血管系统，降低收缩压、改善心肌缺血和收缩功能；另外，GLP-1可能通过直接或间接的作用抑制肝糖输出，降低肝酶、血脂、增加Na+的排泄，减少H+分泌，降低肾小球高滤过率，从而对肝脏和肾脏起到保护作用。
本临床观察表明，患者原先使用阿卡波糖联合预混胰岛素治疗，血糖控制仍不理想，在上述两种药物基础上加用利拉鲁肽后，患者的FBG、2hPBG、HbA1C、TG、BMI、Homr-IR均较前明显下降，差异有统计学意义，治疗后脂联素、HomA-β水平较明显升高，差异有统计学意义。TC较前有所下降，但差异无统计学意义。并且原应用阿卡波糖和预混胰岛素的剂量均有不同程度的减少。且利拉鲁肽的安全性好，仅有2例病人发生低血糖。
从众多的临床研究表明，利拉鲁肽能够改善胰岛素抵抗，增加胰岛素敏感性，从而更好的控制血糖。其也能降低体重、血压及血脂，从而从多方面控制了心血管危险因素。但由于其价格昂贵，得不到广泛普及应用。希望政府将该药纳入医保，使该药得到推广。
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论文作者:赵艳艳,郭丽艳
论文发表刊物:《心理医生》2015年20期供稿
论文发表时间:2016/5/13
标签：胰岛素论文; 血糖论文; 阿卡论文; 糖尿病论文; 统计学论文; 患者论文; 作用论文; 《心理医生》2015年20期供稿论文;