（福建省肿瘤医院 福州 350014）
摘要：通过临床观察及查阅文献，总结甲磺酸阿帕替尼临床治疗中出现的不良反应及处理对策，其不良反应主要包括高血压、蛋白尿、手足综合征、出血、乏力、消化系统损害等。通过对阿帕替尼临床治疗中出现的不良反应及采取相应的措施进行总结，为临床医生的实践工作提供参考借鉴，保证治疗的顺利进行，提高患者的生存质量。
关键词：阿帕替尼；不良反应；对策
甲磺酸阿帕替尼（apatinib，阿帕替尼）是小分子血管内皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂，高度选择性抑制细胞内VEGFR-2的ATP结合位点，阻断下游信号传导，抑制肿瘤组织血管生成，通过与VEGFR-2结合，阿帕替尼能够抑制和阻断VEGF/VEGFR-2的结合与VEGFR-2的自身磷酸化。本文主要就阿帕替尼临床中的不良反应进行总结，并讨论其对策，现总结如下。
1 高血压
阿帕替尼的副作用中，高血压是最易出现的，不良反应发生率约40%[10-11]。阿帕替尼引起血压升高的机制可能是：血管内皮细胞分泌一氧化氮（NO）减少、血小板分泌前列环素（PGI2）下降、引起毛细血管密度下降，导致外周阻力增加，引起血压升高[1]，此外，晚期肿瘤患者精神压力大，引起交感神经活性亢进、血浆儿茶酚胺浓度增高和小动脉收缩等，也是导致血压升高的因素。因此在阿帕替尼治疗过程中，应全程监测血压情况，对患者进行心理疏导，指导患者合理用药。
2 手足综合征
阿帕替尼引起手足综合征的机制目前尚不完全清楚，可能是通过竟争细胞内血管内皮细胞生长因子酪氨酸激酶（VEGFR-2）的ATP结合位点，阻断下游信号传导，损害了真皮的血管及其修复过程，残留在皮肤组织中的药物过量导致黏膜受损有关[2]。手足综合征多在服药后3周左右发生，研究表明阿帕替尼出现手足综合征症状的不良反应发生率为27.84% [16]。主要表现为手足的麻木感、烧灼感、红斑肿胀、皮肤变硬、起疱以及脱屑，具有手指或足趾弯曲部位皮肤角化的特征，通常为双侧性，主要发生在手掌和足底，受力区往往症状更为显著。重症者发生皮肤红肿、剥脱或形成溃疡，疼痛难忍，影响正常工作或日常活动。因此服药期间应保持皮肤湿润：可双手或足在温水中浸泡10min，然后在湿润的皮肤上涂抹含有绵羊油的软膏或凡士林软膏；避免手掌和足底的机械性损伤和摩擦[17]，例如穿着线袜和宽松透气的鞋子、戴柔软的全棉手套；避免进行较重的体力劳动和激烈的运动。
3 蛋白尿
在阿帕替尼III期临床研究中[3]，出现蛋白尿的不良反应发生率为44.32%。阿帕替尼抑制VEGFR可破坏肾小球滤过屏障造成足细胞功能障碍[18]，最终形成蛋白尿，一般服药后3周左右发生蛋白尿，常无症状，但具可逆性，通常情况下可以通过下调剂量或暂停给药来缓解，一般不会导致严重的肾脏损伤。而对3级蛋白尿患者应停药处理，并对症治疗后继续服药治疗。对于既往有肾脏疾病、高血压病、糖尿病病史的患者，需慎用阿帕替尼并严密观察随访。建议最初2个月内每2周检查1次尿常规或24小时尿蛋白定量，之后每月检查 1次尿常规。
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4 出血
甲磺酸阿帕替尼片是VEGFR抑制剂类抗肿瘤药物，该类药都有导致出血风险的不良反应，可能是药物引起血小板减少以及血管内皮细胞组织因子合成减少，损伤血管完整性所致[18]。消化道出血为最严重的阿帕替尼不良反应，在III期临床研究中[16]，观察到的出血症状包括消化道出血：咯血、大便潜血、尿潜血和皮肤出血点等，因此在患者使用阿帕替尼治疗的过程中，应告知患者每周复查血常规，观察有无血尿、黑便、咳血、鼻腔及牙龈出血等，如有出血应暂停使用阿帕替尼，给予对症治疗。
5 口腔溃疡
口腔溃疡是抗血管生成药物常见的不良反应，主要由于晚期肿瘤患者自我调节能力差及靶向治疗在一定程度上降低了口腔黏膜再生能力，从而导致口腔黏膜炎症的发生。因此对于一般性口腔溃疡 可局部涂敷锡类散或康复新液含漱。对于口腔溃疡疼痛不能进食者，可选用2%利多卡因含漱或 1%地卡因小量局部喷雾后进食。
6 胃肠道反应
应用甲磺酸阿帕替尼之前，患者大多数经过多次化疗，耐受能力显著下降，因此患者在用药的过程中，容易发生呕心、呕吐、腹泻等症状，必要时可使用止吐药物，如格拉司琼、昂丹司琼等。严重的腹泻，可使用盐酸洛哌丁胺、蒙脱石散对症治疗，并调节肠道菌群，同时维持电解质平衡[4]。
7 其他不良反应
阿帕替尼在临床使用时尚有骨髓抑制、乏力、肝功能异常等不良反应出现，基本为1～2级不良反应，患者耐受性好，对症处理后可继续服用该药。
总结
近年来新的靶向药物不断涌现，与传统的化疗药物相比，阿帕替尼的不良反应小，患者耐受性好，严重毒性反应发生率低，但致死性毒性反应仍然存在。阿帕替尼临床使用广泛，药师应当关注药学前沿和临床治疗进展，不断更新知识，在临床实践中给予患者用药教育，提高临床药物使用的安全性和有效性。
参考文献
[1] 秦叔逵，李进.阿帕替尼治疗胃癌的临床应用专家共识[J].临床肿瘤学杂志，2015，（9）：841-847.
[2] Zhang H.Apatinib for molecular targeted therapy in tumor[J].Drug Des Devel Ther，2015，9：6075-6081.
［3］ HU X C，ZHANG J，XU B H．Multicenter phase Ⅱ study of apatinib，a novel VEGFR inhibitor in heavily pretreated patients with metastatic triple-negative breast cancer[J].Int J Cancer，2014，135（8）：1961-1969．
［4］ TIAN S，QUAN H，XIE C，et al． YN968DI is a novel and selective inhibitor of vascular endothelial growth factor receptor-2 tyrosine kinase with potent activity in vitro and in vivo ［J］．Cancer Sci，2011，102（7）：1374-1380．
论文作者:卢火木 杜芳琼
论文发表刊物:《航空军医》2018年12期
论文发表时间:2018/8/28
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