摘 要：目的：针对急性胰腺炎患者病情发展中自噬的重要作用开展相关研究进行综述。方法：通过对自噬过程的分析，探讨了急性胰腺炎发展中自噬功能异常的作用。结果：在急性胰腺炎中胰腺内异常激活的胰酶与炎症反应具有重要作用，而异常的自噬功能与其的关系比较密切。结论：研究急性胰腺炎自噬功能障碍的机制，对于制定新的胰腺炎治疗策略具有十分重要的意义。
关键词：急性胰腺炎；自噬过程；内分泌系统
1. 前言
急性胰腺炎是位于胰腺外分泌部腺泡细胞的一种炎症性疾病，重症急性胰腺炎迅速发病、病程发展很快、具有较高病死率等特点。其病理生理机制还有待于进一步明确，目前还没有比较有效的治疗方法。普遍观点是早期产生急性胰腺炎的核心事件是异常激活胰酶及炎症反应，有关研究结果表明，胰腺腺泡细胞在急性胰腺炎中自噬上调，自噬液泡异常增大聚集，对自噬干预使急性胰腺炎的炎症反应、胰酶激活及严重程度受到程度不同地影响是比较明显的特征，表明在急性胰腺炎发病中胰腺腺泡细胞自噬可能发挥的作用比较重要，本研究综述了自噬在急性胰腺炎发展中的作用。
2. 自噬过程
自噬通路真核细胞中主要通过溶酶体及泛素－蛋白酶体系统两种主要途径进行降解，在正常的大部分细胞中，自噬具有基础代谢率，采取将异常堆积或受损蛋白进行清除方式控制细胞质量。自噬通路主要有伴侣蛋白介导的自噬、微自噬及巨自噬三种，伴侣蛋白介导的自噬中，通过特殊排列及修饰后，胞质内蛋白连接伴侣蛋白，再与溶酶体相关膜蛋白采取靶向连接方式，最终向溶酶体内转运。溶酶体在微自噬中利用溶酶体膜内陷将分泌自噬等小部分细胞质吞噬，溶酶体直接融合分泌颗粒，进而实现降解。最主要的自噬形式就是巨自噬，特指在进化上依赖于保守的自噬相关基因对细胞调控的生物途径。自噬过程的步骤很多，受Atg1与脂质激酶hVPS34组成的复合物调控，在组装隔离膜过程中，应将上游信号整合，并将下游Atg共轭级联启动。自噬体是比较独特的一种双层膜液泡，将待降解的细胞器和蛋白质包裹。再将自噬体融合核内体及溶酶体，使单层膜的自噬溶酶体产生。
3. 急性胰腺炎中产生改变的自噬过程
完整性的自噬流动态过程受损是自噬受损的主要表现，可在自噬各过程中发生，自噬损伤与很多疾病及持续炎症具有与一定关系。对细胞内自噬泡数量而言，自噬早期和晚期受损对其的影响相反，早期抑制将减少形成的自噬泡数量，晚期抑制将对自噬体融合溶酶体造成一定障碍，胞内堆积的自噬体数量，将损坏溶酶体内蛋白酶活性，造成积聚含待降解物质的自噬溶酶体。
在急性胰腺炎中积聚的大液泡对于自噬受损胰腺腺泡细胞是比较突出的特征，研究结果显示，自噬相关的液泡占大部分。急性胰腺炎在腺泡细胞中产生的液泡更大，也更多于饥饿刺激。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆自噬溶酶体是急性胰腺炎的自噬液泡，随着正价的LC3－Ⅱ使大液泡积累，相对于饥饿而言，急性胰腺炎自噬效率明显降低，长寿蛋白降低降解率和经自噬降解的泛素化蛋白受体p62升高是主要表现。
4. 急性胰腺炎发展中自噬功能异常的作用
在发生胰腺炎及病情发展中，胰腺腺泡细胞内异常激活胰蛋白酶原与炎症反应是重要机制，并与自噬之间具有比较密切的关系。有关研究结果显示，急性胰腺炎无法将自噬体融合与核内体/溶酶体进行阻断，但可造成加工CatL与CatB的溶酶体关键酶障碍，使组织蛋白酶在急性胰腺炎中倾斜为不成熟形式，该损伤可能造成溶酶体将自噬流受损及蛋白功能不全清除的重要原因。CatB可将胰蛋白酶原向胰蛋白酶转化，但CatL不能将胰蛋白酶原激活，而使胰蛋白酶和胰蛋白酶原降低。平衡失调的CatL与CatB造成胰蛋白酶在胰腺腺泡细胞中上调，而激活胰蛋白酶原被视为产生急性胰腺炎的主要机制。但小鼠敲除胰蛋白酶原基因后易产生急性胰腺炎，虽然损伤的腺泡细胞受保护作用，也就是激活胰蛋白酶并非启动急性胰腺炎的重要条件。通过研究自噬受损与炎症反应可知，自噬可将微生物及分泌免疫介质直接清除，NF－KB核因子调控炎症反应各阶段分子，使胰腺腺泡细胞自噬活化增强。在重症急性胰腺炎中，通过对胰腺腺泡细胞自噬的抑制，可使炎症反应及病情程度减轻。3－甲基腺嘌呤和诱导剂雷帕霉素等自噬早期抑制剂可对自噬过程进行干扰，对NF－KB通路进行调节，在重症急性胰腺炎中使雨蛙素和左旋精氨酸诱导的炎症因子和多器官损伤减轻。干预自噬各环节，对急性胰腺炎中炎症通路和胰酶激活具有一定影响，使胰腺炎发展受到干扰，对于急性胰腺炎临床治疗的探索及潜在靶标具有十分重要的应用价值。
5. 结语
综上所述，在自噬功能障碍调控机制方面还有待于深入研究理解，急性胰腺炎发病中自噬的扮演角色还没有明确的研究结论。在胰腺炎机制中，NF－KB途径作为引发炎症反应大的重要参与者，目前NF－KB路径与自噬之间存在的联系还有待深入研究。将自噬功能障碍分子机制阐明对于急性胰腺炎治疗或其病情严重程度减轻的深入了解具有重要作用。应积极探索 “正常化”途径，恢复紊乱的自噬通路，使其作用得到有效发挥，并非自噬进行刺激或阻止。因溶酶体降解具有一定缺陷，对急性胰腺炎自噬的刺激将使细胞内代谢通路加剧紊乱，对于雨蛙素诱导的急性胰腺炎具有一定的改善作用，但长期抑制自噬不利于急性胰腺炎的恢复。
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论文作者:桑晓云
论文发表刊物:《中国医学人文》2019年第08期
论文发表时间:2019/9/20
标签：胰腺炎论文; 溶酶体论文; 胰蛋白酶论文; 胰腺论文; 炎症论文; 液泡论文; 细胞论文; 《中国医学人文》2019年第08期论文;