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【摘 要】糖尿病肾病（Diabetic nephropathy，DN）是终末期肾衰的首要病因，与心血管疾病风险及糖尿病患者死亡密切相关。然而，严格控制血糖、血压水平以及阻断肾素-血管紧张素系统的传统治疗方法不能完全阻止DN的发生。近年来，越来越多的研究表明炎症过程可能在 DN 的发病机制中占据重要地位，黏附分子、炎症趋化因子和致炎因子在DN的发生中扮演一定角色。此种慢性低度炎症，即“微炎症”在 DN 发生中可能起关键作用，是糖尿病血管并发症发生的机制之一，其涉及的致炎因子有望成为DN及其他炎症性疾病新的治疗靶标之一。本文就微炎症在 DN发生机制中的作用作一综述。
【关键词】糖尿病肾病；微炎症；致炎因子；抗炎药物
1前言
糖尿病肾病是糖尿病常见的慢性并发症，可以引起慢性肾功能衰竭、终末期肾脏病（ERSD）等，具有高致残率和致死率。目前我国的糖尿病发病率已高达9.7%，由此可推算我国的DN患者数目前已近2000万。糖尿病肾病在临床中多见于糖尿病病史大于10年的患者，此时期患者往往伴有大量蛋白尿、水肿、高脂血症及低蛋白血症的“三高一低”临床表现，即所谓肾病综合征。糖尿病肾病是糖尿病患者临床较为常见的一种微血管并发症，若得不到及时有效的对症处理，在较短时间内会引起肾功能的衰竭，并且还会在一定程度上增加心血管疾病的发病率和致死率，故成为导致糖尿病患者致死和致残的最常见原因，且近年有递增趋势。
2微炎症概述
2.1微炎症与DN
炎症是机体在各种刺激下以炎细胞浸润为主，各种炎症因子表达增强的防御反应。巨噬细胞在DN发生过程中最早浸润肾脏，参与DN的发生。与典型的炎症性疾病相比，DN炎症程度非常轻微，为“微炎症”，是一种慢性低度的炎症状态，需与经典炎症相区别。
微炎症状态是由非微生物引起的、低强度、慢性、非显性炎症状态，表现为循环中的正向炎性时相反应物低水平、持续性增高，引发各种并发症。
2.2影响DN微炎症的相关因素
致炎因子、异常的基因调控、炎症小体被证实参与DN的发生，并加速及维持慢性炎症。
2.2.1致炎因子与DN微炎症
（1）TNF－α：DN患者的血清与尿液中TNF－α浓度均升高。TNF－α由受体途径诱导细胞因子和黏附分子的凋亡和坏死，在DN发生中发挥中枢作用。
（2）IL－1：IL－1可传递或反馈信号，在微炎症中发挥枢纽作用；通过刺激前列腺素E2的表达合成，改变肾小球血流动力学，参与DN的微炎症进程。
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（3）IL－18：IL－18属IL－1超家族，可诱导黏附分子及致炎因子的表达和凋亡；研究显示IL－18在2型糖尿病患者血清及尿液中均显著升高。故IL－18参与由2型糖尿病引发的DN进程中。
（4）IL－6：IL－6具有广泛的生物活性，可削弱胰岛β细胞功能，引起胰岛素抵抗、胰岛素分泌障碍及代谢综合征，产生炎症反应，导致2型糖尿病的发生。
（4）CRP：CRP在炎症反应时显著升高，是炎症急性时相的极敏感的指标。炎症反应时，CRP诱导炎症因子和组织因子的释放，促进炎症状态的发生发展。研究显示DN时CRP随微量尿蛋白的升高而升高，在一定程度上可预测DN的炎症反应强弱。故CRP是反映DN微炎症状态的可靠性指标。
2.2.2基因调控异常与DN微炎症
DN的异常基因中除存在炎症相关基因外，还有许多发生改变的微小核糖核酸（microRNA）直接与靶蛋白结合，降解靶蛋白。调控转录后表达的microRNA，可能与DN的发生发展有关。其中microRNA146是参与全身炎症、自身免疫的重要microRNA。
2.2.3炎症小体与DN微炎症
炎症小体中含有热蛋白结构域的核苷酸结合及寡聚结构域样受体3炎症因子（NLRP3炎症小体）与炎症密切相关，为固有免疫的重要组分。NLRP3炎症小体受核转录因子KappaB（NF－kB）的调控，激活下游IL－1和IL－18，在2型糖尿病炎症反应中发挥重要作用。
2.3微炎症对DN的影响
DN患者存在着不同程度的微炎症状态，且DN患者微炎症状态与其病程的进展成正相关。这种因机体受到刺激后激活单核－巨噬细胞系统，进而释放炎症因子、细胞因子而驱动的全身慢性轻微炎症状态可以引发一系列并发症，如淀粉样变、动脉粥样硬化等，加速DN的进展。随着DN的进展、肾实质的损害以及肾功能的下降，DN患者异常的血糖、血压、或血脂会激活炎症通路，使得炎症反应进一步加剧。
3微炎症的干预与抗炎药物
DN存在不同程度的微炎症状态，炎症过程可能是DN发生的基础，所以致炎因子是DN治疗的潜在靶点。针对这一靶点的药物在DN治疗中起重要作用。
国内诸多学者对糖尿病“微炎症”也进行了研究。虽然不断有体内外研究显示抗炎药物在DN治疗中的效果，但迄今为止，在临床上还没有一种确切药物能通过抗炎效应改善肾损伤。
3.1免疫抑制剂
目前认为糖尿病均属于自身免疫损失。免疫抑制剂能减少机体自身免疫抗体的产生，阻止DN的发展。
3.2抗炎药物
血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）可保护肾脏并抑制肾组织炎症因子和细胞黏附因子－1等的表达；左旋肉毒碱一方面可以减少炎性因子如IL－1、TNF－α等的释放，另一方面能改善机体脂代谢功能，减少血管内皮的损伤，从而改善微炎症状态；噻唑烷二酮类药物可快速持续抑制单核细胞内的促炎症转录因子NF－B的含量，下调炎症因子的表达，从而抑制蛋白激酶C的激活、炎症和氧化应激发挥抗炎效应；他汀类药物可通过降低患者血清中LDL的生成水平，减少脂蛋白沉积于肾脏，还可通过抑制C反应蛋白、IL－6等炎症因子释放，从而减轻炎症反应，他汀类还有抗氧化作用；己酮可可碱可通过抑制胰腺炎症细胞浸润，调控致炎因子和各类细胞因子的表达，延缓炎性反应进程，同时还可以通过抗氧化应激改善肾功能；胆囊收缩素（CCK）可通过抗炎效应发挥肾脏保护作用。其中CCK－8能通过抑制巨噬细胞活性，减少炎症因子的表达来部分调节糖脂代谢，能减轻肥胖引起的炎症因子水平升高；胰高血糖素样肽1（GLP－1）受体激动药是一种肠道分泌激素，可通过抗炎、抗氧化应激效应缓解DN患者的微炎症状态；传统中草药可通过降低肾脏炎症水平，减缓肾脏纤维化进展，如雷公藤多苷可通过抑制核因子－KB（NF－KB）活性，拮抗和抑制炎性介质的产生和释放，降低DN患者的微炎症水平。
4结束语
越来越多的证据表明，微炎症是DN发生机制的关键因素之一。血糖、血压或血脂异常触发了 DN 炎症通路的激活，继而导致功能性及结构性肾损伤。因此积极寻找有效的抗炎药物，控制DN患者的感染及慢性炎症反应，以期改善DN患者的营养状态，可能是下一步治疗DN的研究方向。
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[5]冯英凯.糖尿病肾病微炎症及其抗炎药物的研究进展[J].中国药房，2014（01）
论文作者:王彦杰
论文发表刊物:《中国医学人文》(学术版)2018年3月第5期
论文发表时间:2018/8/2
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