（双鸭山市食品药品不良反应监测中心 黑龙江双鸭山 155100）
摘要：氢氯噻嗪是噻嗪类中常用的利尿剂，近年来，氢氯噻嗪对于治疗高血压应用广泛。氢氯噻嗪口服吸收迅速但不完全，进食能增加吸收量，作用平稳持续，与其他抗高血压药物联合应用能显著增加疗效，可降低心血管病的患病率和死亡率，而且费用低廉，依从性好，为降压治疗的起始药和维持药。但长期应用可出现乏力、倦怠、眩晕、食欲缺乏、恶心、呕吐、腹泻及血压降低等症状，减量或调节电解质失衡后症状即可消失。有时可出现较严重反应，应加注意。
关键词：氢氯噻嗪；药理作用；不良反应
氢氯噻嗪又名双氢氯噻嗪、双氢克尿噻、双氢氯消疾、双氢氯散疾。为白色结晶性粉末，无臭，味微苦，为临床常用噻嗪类利尿降压药。利尿作用主要是抑制髓袢升支的皮质段和远端小管前段对钠、氯离子的重吸收，起排钠利尿作用。降压作用与增加钠从尿中排泄有关，也可能是增加了胃肠道对Na+的排泄。抗利尿作用机制尚不十分明确，其能减少肾原性尿崩症的尿量有时达50％。本品主要用于治疗各型水肿，对心性和肾性水肿疗效较好；也可单独或与其他降压药联合应用于治疗原发性高血压；还可治疗中枢性或肾性尿崩症及预防含钙盐成分形成的结石等。氢氯噻嗪的大多不良反应与剂量和疗程有关。
1 药动学
氢氯噻嗪口服能迅速吸收，血药浓度在会1～2小时达峰值，血浆半清除时间是10～17小时，血浆浓度与口服剂量呈正相关，进入血液后经肾脏迅速代谢，血浆蛋白结合率为67.9％，75～97％从尿液排出。服药2小时后产生利尿作用，达峰时间为4小时，3～6小时后产生降压作用，作用持续时间6～12小时。本品部分与血浆蛋白结合，蛋白结合率为40％，另外部分进入红细胞、胎盘内。吸收后消除相开始阶段血药浓度下降较快，之后血药浓度下降明显减慢，这主要是因为后阶段药物进入红细胞内有关[1]。本品半衰期为15小时，充血性心力衰竭、肾功能受损者半衰期延长。给药量的50％～70％以原形由尿液排出。
2药理作用
本品为噻嗪类利尿药，其作用表现为：
2.1利尿作用
主要作用于肾小管髓袢升支的皮质段和远曲小管的前段，抑制Na+、Cl－在该处的重吸收，从而起到排钠利尿作用；由于流入远曲小管和集合管的Na+增多，使Na+－K+交换增加，故也增加钾的排泄。此外，对碳酸酐酶也有轻微的抑制作用（相当于乙酰唑胺的1／250），不会由此而产生利尿作用；但长期用药，氢离子产生减少，K+－Na+交换代偿性增强，也促进钾的丢失。还可增加Mg2+的排泄，减少钙及尿酸的排泄[2]。由于肾小管对水、Na+重吸收减少，肾小管内压力升高，以及流经远曲小管的水、Na+增多，刺激致密斑通过管－球反射，使肾内肾素、血管紧张素分泌增加，引起肾小管收缩，肾血流量下降，肾小球入球和出球小动脉收缩，肾小球滤过率也下降。由于肾血流量和肾小球滤过率下降，以及对髓袢升支的髓质部分无作用，不影响逆流倍增系统，因此其利尿作用远不如袢利尿药。它属于作用比较温和的中效能利尿药。
2.2降压作用
有温和而确切的降压作用，对立位、卧位的收缩压、舒张压均可下降，也可增强其他降压药的降压作用。其作用机制与增加Na+从尿中排泄有关，但慢性肾衰竭无尿患者用此药也有一定的降压作用，因此认为还有肾外作用机制参与，可能与通过促使Na+从胃肠道排泄有关。③抗利尿作用：能减少肾原性尿崩症的尿量，有时达50％，作用机制尚不十分清楚[3]。口服吸收迅速，但不完全。进入体内后分布于各组织，以肾脏含量最高，肝脏次之。一般口服后1小时产生利尿作用，tmax约2小时，维持约12～18小时。t1/2约12小时。服用量的95％以原形从近曲小管分泌，由尿排出。它可透过胎盘，并能从乳汁分泌。
3 药物不良反应与防治
3.1代谢／内分泌系统
常见水、电解质紊乱，包括低钾血症、低氯性碱中毒或低氯低钾性碱中毒、低钠血症、氮质血症、血氨升高、血钙升高，血磷、镁及尿钙降低。本品可使糖耐量降低、血糖、尿糖升高，可干扰肾小管排泄尿酸引起高尿酸血症。长期用药可致血胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白和极低密度脂蛋白水平升高，高密度脂蛋白降低。
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3.2过敏反应
如皮疹、荨麻疹等，但较少见。
3.3血液
少见中性粒细胞减少、血小板减少性紫癜等。
3.4其他
罕见胆囊炎、胰腺炎、肝内阻塞性黄疸、性功能减退、光敏性皮炎、色觉障碍等。长期应用可出现乏力、倦怠、眩晕、食欲缺乏、恶心、呕吐、腹泻及血压降低等症状，减量或调节电解质失衡后症状即可消失。
4 药物的临床应用与相互作用
4.1临床应用
氢氯噻嗪单独应用的降压疗效与其他降压药物相似，噻嗪类利尿剂作为降压治疗的首选用药，能有效地预防高血压引起的心血管疾病发生。对老年高血压患者降压作用比青年人明显，尤其是老年单纯收缩期高血压疗效更明显。用于中枢性或肾性尿崩症。一日25～100mg，分1～3次服用，需要时可增至一日100～200mg，分2～3次服用。为预防电解质紊乱及血容量骤降，宜从小剂量（一日12.5～25mg）用起，以后根据利尿情况逐步加量。近年多主张间歇用药，即隔日用药或每周1～2次用药，或连续服药3～4日，停药3～4日，以减少不良反应。
4.2药物相互作用
4.2.1氯沙坦和氢氯噻嗪（HCTZ）
该药治疗高血压时，最大效应出现在3～6周。口服吸收良好。HCTZ不被代谢，但可很快被肾脏清除。24小时血浆浓度监测时，可发现血浆半衰期在5.6小时和14.8小时之间变动。至少61％的口服剂量在24小时内呈原型清除。药代动力学药物相互作用研究显示：氯沙坦和HCTZ之间无显著意义的药物相互作用；HCTZ对氯沙坦以及EXP-3174的药代动力学无显著临床意义的影响，而氯沙坦对HCTZ的药代动力学也无影响。
4.2.2缬沙坦与氢氯噻嗪联合使用的理论基础
缬沙坦通过选择性阻滞血管紧张素Ⅱ受体，降低外周血管阻力，抑制反射性交感神经激活，增强水钠排泄，产生平稳而持久的降压效应。缬沙坦在长期降压治疗中，还具有改善胰岛素抵抗和减少蛋白尿的有益作用，而且它的不良反应极少。氢氯噻嗪多年来一直是降压治疗的基础用药，它通过多种机制发挥降压作用[4]。它可有效抑制肾远曲小管的钠一氯转运并增加其排泌，减少血容量，同时部分开放血管平滑肌细胞上的钾通道，使细胞膜超极化，它还具有部分阻滞电压依赖性钙通道以及下调血管紧张素Ⅱ受体的作用。因此，从作用机制来看，缬沙坦与氢氯噻嗪降压作用互补，特别是氢氯噻嗪可明显提高缬沙坦的降压幅度和速度，提高血压控制达标率。同时，缬沙坦与氢氯噻嗪的不良反应恰恰可以相互抵消。氢氯噻嗪联合治疗时使用的剂量往往较低，ARB可显著减轻或抵消氢氯噻嗪由于血容量减少和RAS激活所引起的不良反应，如直立性低血压、低血钾、血尿酸和糖脂代谢异常。因此，缬沙坦/氢氯噻嗪联合使用的降压作用相加，而不良反应相减。
4.3厄贝沙坦与氢氯噻嗪
对其中任何一种药品的药代动力学特性没有影响。厄贝沙坦和氢氯噻嗪是口服有效的药物，它们发挥活性不需要生物转化。口服本品后，其绝对生物利用度在厄贝沙坦和氢氯噻嗪分别为60￥～80￥和50%～80％，进食不影响本品的生物利用度。口服厄贝沙坦和氢氯噻嗪后血浆峰浓度分别为1.5～2小时和1～2.5小时。氢氯噻嗪的平均血浆半衰期为5～15小时。氢氯噻嗪不被代谢，但很快经肾脏排泄。氢氯噻嗪可通过胎盘，但不能通过血脑屏障，可被分泌入乳汁。肌酐清除率<20ml/min的患者，氢氯噻嗪的消除半衰期据报道可增加到21小时。
4.4替米沙坦与氢氯噻嗪
血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（替米沙坦）与噻嗪类利尿剂（氢氯噻嗪）的复方制剂；这两种成分的复方制剂具有累加的抗高血压效应，与两种成分单独使用相比，复方制剂降压作用更强。在整个治疗剂量范围内，每日一次给药可产生有效的平稳的降压作用。
参考文献
[1]郑海娟，王维亭，赵专友，等. 氯噻酮和氢氯噻嗪应用比较的研究进展[J]. 现代药物与临床，2014，29（2）：211-216.
[2]吴平路，唐鹏. 缬沙坦氢氯噻嗪片不良反应168例临床分析[J]. 中国新药与临床杂志，2009（11）：866-867.
[3]许明德. 氢氯噻嗪片治疗高血压患者的临床效果分析[J]. 医药前沿，2013（8）.
[4]金剑，岳云霞，金芝贵，等. 缬沙坦氢氯噻嗪治疗原发性高血压有效性和安全性的Meta分析[J]. 医药导报，2013，32（3）：394-397.
论文作者:夏洋
论文发表刊物:《航空军医》2018年1期
论文发表时间:2018/4/9
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