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摘要：随着糖尿病发病机制的深入研究和药物开发的迅猛进展，治疗糖尿病的药物和提供糖尿病患者生存质量的方法也不断发展。根据肠促胰素可以醋意你胰岛素的分泌从而降低血糖的生理特点，两类相关药物——胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂和二肽基肽酶4（DPP-4）抑制剂——被发明，作为新型的2型糖尿病治疗药物。这两种药物均可有效降低血糖，且能不同程度的增加与降低患者的体重。但在具体的临床映众中也需要评价和关注这两类药物带给患者的不良反应。
关键词：肠促胰素；GLP-1受体激动剂；DPP-4抑制剂；临床应用；不良反应
随着人们生活水平的提高，对不同生活方式的体验增多，对不同食物的选择增多，导致肥胖人数不断增多，患糖尿病人数逐年上升。目前已研发出来肠促胰素类药物来治疗2型糖尿病，其主要包括胰升血糖素样肽-1（glucagon like peptide-1，GLP-1）受体激动剂和二肽基肽酶-4（dipeptidyl peptidase -4，DPP-4）抑制剂。以下具体介绍两种药物的最新应用和临床进展。
一． 肠促胰素的功能介绍
碳水化合物等营养物质可以刺激胃肠道上皮分泌细胞产生肠促胰素，其主要包括胰高血糖素样肽和肠抑胃肽（gastric inhibitory polypeptide，GIP）。由消化道上皮组织的K细胞、L细胞分别产生的GIP和GLP-1受到血糖浓度的调控，促进胰岛β细胞分泌胰岛素。目前相关的基础研究与临床研究证实表明，健康人与2型糖尿病患者（T2DM）体内的GLP-1的功能优于GIP，也就是说其刺激胰岛素分泌的作用有显著的提高。
动物和人体的研究一致发现：GLP-1的分泌调控是受到血浆葡萄糖水平的影响，且它的降血糖效果亦具有血糖水平依赖性。血糖愈高，其作用愈强；反之则减弱。在卡路里限制状态（calorie restriction）下，对胰岛β细胞的刺激作用降至最低。同时，GLP-1可下调T2DM患者餐后血浆胰高血糖素的水平，且GLP-1对其负反馈调节作用也受到血糖水平的调控。当血糖的水平未达到空腹血糖水平时，GLP-1的负反馈作用则被抑制。 GLP-1的靶器官还包括胃，它可以延缓胃排空；靶向作用于中枢神经系统时可产生饱腹感，同时进食行为得以抑制，从而使患者的体重得到明显的下降。另一个临床试验研究表明，皮下给予GLP-1受体激动剂也可以通过类似的方式作用于中枢神经，产生类似的效应，达到减少体重的效果。
二． GLP-1受体激动剂
1.药理作用
艾塞那肽作为短半衰期的 GLP-1 受体激动剂，可以下调血中的胰高血糖素含量，从而抑制肝糖原分解与血糖上升的过程，从而控制了机体对胰腺产生胰岛素的需求。此外艾塞那肽还能够对改善患者的脂代谢紊乱状态，减少脂肪在内脏和皮下的储存与堆积，降低人体血脂水平的多项指标，缓解冠心病及脑卒中的发病危险。利拉鲁肽作为该类型第一个被我国的药物，其半衰期与生物学活性显著长于艾塞那肽。同样，利拉鲁肽也具有与艾塞那肽相似的作用，在调节血糖的稳定之外还可以改善患者的高脂血症。
2.临床应用
艾塞那肽能够减少HbA1c，同时还可以稳定餐后血浆葡萄糖水平和减少低血糖事件发生的风险。2型糖尿病患者在使用基础降糖药物的情况下加用该药后，可使HbA1c的下降幅度达到目标水平；并且相比较于注射胰岛素，艾塞那肽能够显著降低患者的体重。与胰岛细胞表面的GLP-1R结合，可以引起胰岛产生更多胰岛素，同时抑制了不适当的高胰高血糖素的分泌，也会使得胃排空时间延长，人体饱腹感增加，减小了机体中卡路里的摄入，起到了减轻体重的效果。
而该类另一种药物利拉糖肽在单独用药和联合其他降糖药两种方式下均可以起到有效减少血浆葡萄糖水平的作用。一为期26周的临床试验表明，利拉糖肽的降HbA1c效果比艾塞那肽显著；使用利拉糖肽的患者HbA1c水平下降1.12%，而相比之下使用艾塞那肽进行降糖的患者HbA1c水平下降0.79%。另有更多患者的糖化血红蛋白小于7%（54%比43%）；在减轻体重方面，两者的作用效果相似；而利拉糖肽导致的恶心等不良反应与空白对照相比并没有显著的提升。与艾塞那肽相似，利拉糖肽也可使胃排空时间延长，人体饱腹感增加，食欲降低，从而减少能量摄入起到减轻体重的作用。
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3.不良反应
GLP-1类似物存在的副作用主要包括消化道不适症状、低血糖事件发生、急性胰腺炎、甲状腺髓样癌、肾功能损伤等。该类药物在患者中最普遍的是消化道反应，大多为轻、中度。其具体表现为恶心、呕吐、便秘、腹泻等。这种不良反应的发生是剂量依赖性的，治疗的进展会导致胃肠道反应的发生率降低。当它与磺脲类降糖药联合应用时，会增加患者低血糖事件的发生率，但与其他降糖药相比，艾塞那肽所引起的不良事件发生率并无明显差异。
三．DPP-4抑制剂
1.药理作用
DPP-4抑制剂的作用包括降低血糖和糖化血红蛋白，改善胰岛β细胞功能，控制体重及血脂。DPP-4抑制剂通过减少肝糖原的分解，起到降低空腹血糖的作用，更有助于控制餐后血糖。其中包括西格列汀在内的三种药物均可使HbA1C下降1%左右。另外，有临床试验证明部分药物如维格列汀能改善胰岛β细胞分泌胰岛素的功能，并且能更有效的降低胆固醇、甘油三酯。
2.临床应用
众多实践与证实研究确证了DPP-4抑制剂的有效性与安全性。有相关研究显示，西格列汀的减重效果不如艾塞那肽明显。而维格列汀对体重影响不大。综上所述，此类药物可以较好地调控糖尿病患者的血糖水平，且总体上不影响患者的体重情况。利格列汀是此种类型的新药，它之所以能够在众多同类药物中脱引而出的原因，是因为它可以作用特别长的时间。
3.不良反应
DPP-4抑制剂的副作用主要包括胰腺和肾脏的损伤、诱发感染等。有临床统计显示，用西格列汀治疗的糖尿病患者存在胰腺损伤的风险增大了6倍，但还需要进一步证实。西格列汀主要经肾脏代谢，在肾功能正常的患者，西格列汀有高达79%的部分以原形的形式经肾脏清除，所以肾功能不全的患者应结合具体情况考虑是否使用此药物以及使用此药物时是否需要调整剂量。DPP-4抑制剂在患者中最普遍的副作用是鼻咽炎、呼吸道感染风险的增加以及头痛发生频率的增高。另外，西格列汀相关的不良反应还包括II型超敏反应、血管性水肿、皮肤剥脱症等。
四． 总结与展望
肠促胰素类药物作作为一种新型的糖尿病治疗药物，为2型糖尿病的患者带来了另一种更优的治疗方案。该类药物显示出的降血糖作用受到血浆葡萄糖水平的调控，通过减少餐后血糖漂移，达到平稳血糖的要求，并且有可减轻体重或不增加体重的优点。两者的使用也很少有低血糖和严重不良反应等现象的发生，为２型糖尿病治疗提供了新的手段。此外，GLP-1受体激动剂在针对糖尿病患者的血糖水平的控制之外，可同时改善患者的血脂水平与体重状况，减少引起心血管系统相关疾病的风险。因此此类药物表现出来的额外优势能有有效而积极地降低糖尿病并发症的发生率。然而临床试验中所提示的药物副作用亦是不容小觑，临床实践和科学研究仍然需要进一步的挖掘该类药物引起胰腺损伤、肾损伤等的具体机制和相关分子通路，从而从根本上更好地对其发生发展有更好的把握，降低药物不良反应的发生率。临床实践当中应该更为关注糖尿病治疗过程药物所呈现的药效与安全性。未来更好地评估这一类新型药物的风险与收益还需要投入更多的精力进行相关的基础研究、临床试验和疗效、不良反应监控。
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论文作者:陈子杰
论文发表刊物:《健康世界》2017年第3期
论文发表时间:2017/4/7
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