（嘉善县第三人民医院 浙江嘉兴 314100）
【摘要】老年抑郁和痴呆在临床上诊断与鉴别很困难，两组症状在老年人发病中通常同时出现，应基于临床、生物、病因学及影像学去分类。对于痴呆和抑郁症潜在的遗传学及生物学机制值得进一步研究，以期为二者今后的诊断及治疗提供依据。
【关键词】老年；痴呆；抑郁
【中图分类号】R749 【文献标识码】A 【文章编号】1007-8231（2018）15-0327-02
痴呆和抑郁在老人群体中是常见的精神症状，尽管早期识别及治疗很重要，但在临床上二者的诊断与鉴别依然很困难。目前痴呆诊断参照ICD-10和DSM-5，DSM-5并没有将任何生物学变化加入当前诊断中，依然是依赖症状性描述。但很多专家一致认为应基于临床、生物和病因学去分类。
老年痴呆最常见的诱因包括阿兹海默症（AD）、血管性痴呆（VD）、混合型痴呆、路易体痴呆、帕金森痴呆和额颞叶源的痴呆，值得一提的是30%～50%的AD病人有抑郁症状，尤其在初期更普遍。超过10%的AD病人可见明显抑郁症状，大部分在早期到中期阶段，50%的VD病人也可见明显抑郁症状。此外，大约一半的路易氏痴呆病人有抑郁症状。老年抑郁亦可通过ICD-10或者DSM-5诊断。老年抑郁在患有慢性生理疾病的病人当中尤为常见。年龄和疾病带来的变化，包括动脉硬化、慢性炎症、激素和免疫变化都可能影响额叶纹状体、杏仁体和海马体的完整性，最终增加抑郁的易感性。此外，与年龄相关的社会心理因素，包括社会经济地位、残疾、社会隔绝都是抑郁的重要诱因，特别是皮质下血管的变化是老年抑郁的重要诱因之一，从而有了血管性抑郁的概念。
1.抑郁增加痴呆风险
目前大多数研究关注于60岁以上老年抑郁、痴呆的风险及二者关系，鲜有研究60岁以下的早年抑郁。原因有三：（1）抑郁开始的时候症状不一；（2）青年和中年人有高发病率；（3）痴呆处于长期无症状的潜伏期，早期抑郁的检测有助于在数年后出现临床症状前判断是否为痴呆的危险因素。我们应认识到，抑郁可能为痴呆的前驱症状。因此，同时研究早年和老年抑郁才能提供更多的依据。老年痴呆的发病率是青年时期的两倍，复发性抑郁中痴呆发生的概率平均增长14%，我们可以推测老年抑郁可导致痴呆的发病率大幅增加，在这种设定下，抑郁可以是一种诱因、前兆或者是痴呆的结果。近期的研究表明慢性抑郁在病原学上与痴呆发生的风险相关，特别是VD，而AD患者首次出现抑郁症时可能为痴呆的早期症状。
目前多种机制被用来阐明抑郁和痴呆的关系。大量证据表明血管性疾病是抑郁和痴呆的主要枢纽，且已被“血管性抑郁假说”所证实。该理论表示脑血管疾病是老年抑郁的危险因子、诱因或者是早期抑郁的持续作用因素，具体来说，额叶纹状体的血管改变与抑郁症状及认知障碍均有关系。此外，抑郁症患者中可的松水平的增加可加重与认知障碍有关的海马体萎缩。在蛋白质错误折叠失调的概念框架中，聚集的Aβ斑块是AD病理学标志，众所周知，Aβ钛类和过度磷酸化的钛蛋白在AD患者脑中聚集，分别导致神经炎斑块的形成和神经元纤维的缠结，有趣的是，证据表明抑郁可导致Aβ产生和清除失衡，这种效应通过抑郁相关的应急反应及相应的肾上腺皮质醇增多进行调节，亦通过Aβ的直接影响而调节。近十年的研究表明长期慢性炎症也参与了抑郁和痴呆发病发展。一方面，轻度慢性脑炎包括细胞失衡，小神经胶质和反应性星形胶质细胞的激活，导致抑郁和痴呆患者脑细胞因子浓度增加，可能导致抗炎作用减弱及免疫抑制，最终导致神经系统失衡、认知障碍直至痴呆。另外一种可能将抑郁和痴呆联系在一起的机制表现为循环中的神经营养因子的水平减少，主要是大脑产生的神经营养素（BDNF）。BDNF调节神经元结构和功能，在突触发展和塑性上发挥重要的作用。在动物、抑郁病人和AD病人中都可见到血浆中BDNF水平的减少。
2.抑郁和轻微认知障碍作为痴呆的危险因素
研究表明老年抑郁的发生和轻微认知障碍（MCI）有关，值得注意的是，同时并发抑郁及MCI较无抑郁的MCI患者来说更有可能发生痴呆，尤其是VD。另外，在抑郁期的认知障碍可以持续到抑郁症状缓解之后，老年抑郁患者的治疗前认知损害程度可预测到治疗后认知恢复情况。另外一项近期的研究表明老年抑郁患者的认知障碍可能与伴随炎症-免疫、胞内信号通路、蛋白质和脂质稳态失调的脑血管疾病有关，细胞和分子水平异常更加快了老年抑郁和认知障碍的患者大脑老化过程[1]。
3.痴呆和抑郁的鉴别诊断
对于伴随抑郁和认知障碍者应从诊断方法上出发加以区分。Olin等提出了区分抑郁症和AD相关抑郁的方法。AD相关抑郁的诊断可从以下几个方面着手：符合AD诊断标准；两周内出现三种或更多的典型抑郁症状；较前出现新发的烦躁。上述症状中至少有一个包括了抑郁情绪或者积极情绪的减少，并且应排除AD相关的症状，如因为摄食困难导致的体重下降，与抑郁症相比较而言症状较轻，通常持续不超过6个月。发病年龄、认知改变的速度和进程、主诉健忘、睡眠周期失调有助于进一步辅助诊断。
3.1 特定记忆测试
AD指的是临床上渐进的遗忘性症状，包括认知、行为和神经精神系统上的变化。AD的典型症状即情景记忆障碍，为海马体功能障碍的所致，可由单词表学习测验进行诊断。海马体破坏影响新信息的存储、检索从而表现出回想障碍，而抑郁症是由于注意力涣散影响信息编码，不存在真正的信息存储困难。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆因此，AD和抑郁症的鉴别可通过一种提供特定编码、辅助检索的测试模型来进行，抑郁症状中可通过不断重复编码和检索提高记忆，而AD病人在不断重复后仍体现了快速遗忘的特征。
3.2 生物学标记
尽管抑郁症没有特定的生物学标记，而在AD病人的脑脊液中找到了三种相关的生物标记，1）T-tau，反映皮质轴突的变性。2）P-tau，反映tau的磷酸化及AD神经元纤维的缠结，这两种tau相关标记都是疾病进展的最好标识。3）Aβ1-42，反应血小板的老化。这三个生物标记联合起来可用来检测有类似痴呆症状的抑郁症病人是否存在AD病理学变化。抑郁症不会引起类似AD的CSF分子生物学标记变化，即T-tau和P-tau浓度的增加及Aβ1-42的减少，但有报道称抑郁症CSF Aβ1-42浓度轻度降低[2]。AD生物学标记对AD神经病理学变化特异性约90%左右，但不能排除AD和抑郁症的共病现象。正如Ewers在一个大型的多中心研究中阐述的一样，CSF Aβ1-42能够较好的将AD和额颞叶痴呆以及非神经系统疾病和抑郁症区分开来，但不能很好的区分非AD类型的痴呆[3]。因此三合一生物标记具有一定的诊断价值，敏感性在85%及以上。同时CSF中还发现了其他几种与抑郁及痴呆相关的分子变化，然而尚未证实可用于诊断及鉴别诊断。抑郁症CSF中检测到几种促炎因子的浓度略有增加，这些细胞因子在痴呆中的变化常被忽略。促炎因子增强了吲哚胺2,3-双加氧酶的活性，后者是色氨酸降解途径途径的第一限速酶，增加的色氨酸降解可能会诱导5-羟色胺的耗竭和抑制，而表现为CSF中低浓度的犬尿酸。这种变化在路易氏痴呆和AD中尚未发现，提示CSF犬尿酸可能成为下一步探索鉴别诊断的辅助生物学标志物。
目前尚无基于AD或其他痴呆的血清检测标记。然而越来越多的证据表明抑郁症与血清中的促炎因子变化相关。研究显示抑郁症患者中血清IL-1、IL-6、TNF-α，C反应蛋白和单核细胞趋化因子蛋白-1水平升高，而IL-8水平变化不一。迄今尚未有研究评估这种分子模式的诊断和预测价值。需要注意的是，抑郁症的免疫系统发生变化不具有特异性，任何为区分抑郁症与痴呆症的炎症生物标志物都必须仔细排除糖尿病，肥胖症和一系列其他有关疾病。
3.3 影像学改变
在某种程度上，前述列出的CSF生物标志物也可以使用大脑PET来量化，tau的追踪仍然限于研究阶段，但是淀粉样蛋白PET现在是许多特定记忆门诊中的诊断手段。多交叉研究报道指出认知正常的老年抑郁中存在脑淀粉样蛋白沉积[4]，这很可能为抑郁合并极早期AD的首要表现。对于早发性抑郁症个体的纵向性研究可能为将来的诊疗一定依据。最近的一项研究指出老年持续性MCI与正常认知功能者脑β淀粉样蛋白沉积（和灰质体积）无显著性差异。尽管抑郁症患者也出现脑局部葡萄糖代谢的变化，但这远逊于痴呆或MCI的代谢异常。除了PET，量化的海马体萎缩和脑白质病变可用于区分老年抑郁与轻度痴呆，虽然两者都可使用CT评估，但是MRI更为敏感。抑郁反复发作导致海马萎缩，而大量白质病变是晚发性抑郁症和痴呆，特别是血管性痴呆的常见危险因素。有研究通过比较晚发性抑郁和AD患者海马萎缩程度得出后者海马萎缩更明显。目前的大型荟萃分析表明，扣带回和方回可能为AD与老年抑郁的鉴别提供依据[5]。另一方面，老年抑郁的首发表现通常与白质信号增加及临床表现如主动性缺乏和认知缓慢有关。因此，全脑萎缩和白质信号增加有助于老年抑郁与健康衰老的鉴别。然而，将晚发性抑郁症与VD早期鉴别较困难，因为二者临床表现类似，如加速的认知功能减退及对抗抑郁药的反应较差。
4.结论和未来研究方向
抑郁和认知下降都给公共卫生带来了沉重的负担，老年抑郁有其独特的特点，通过研究老年认知障碍提示抑郁症为首要病因，但应通过大量的神经心理学测试排除痴呆。一般来说，抑郁症有其高度异质性临床表现，但尚有许多未阐明的、错综复杂的遗传学和生物学特征，目前迫切需要大规模的合作研究聚焦于老年抑郁临床表现、神经影像学、神经心理学、遗传学、神经生物学和外环境以用于预测其认知减退和痴呆的发展。目前虽然诊断AD的神经影像学方法和脑脊液生物学标志物不断在发展，但尚未在世界范围内普及临床实践，也不常规用于老年抑郁的诊断、鉴别诊断及预后评估。对于痴呆和抑郁症潜在的遗传学及生物学机制值得进一步研究，以期为二者今后的诊断及治疗提供依据。
【参考文献】
[1] Diniz BS,Sibille E,Ding Y,Tseng G,Tseng G,Aizenstein HJ,et al.Plasma biosignature and brain pathology related to persistent cognitive impairment in late-life depression.Mol Psychiatry 2015;20:594-601.
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[3] Ewers M,Mattsson N,Minthon L,Molinuevo JL,Antonell A,Popp J,et al.CSF biomarkers for the differential diagnosis of Alzheimer’s disease:A large-scale international multicenter study.AlzheimersDement 2015;11:1306-15.
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[5] Schmaal L,Veltman DJ,van Erp TG,S€amann PG,Frodl T,Jahanshad N,et al.Subcortical brain alterations in major depressive disorder:findings from the ENIGMA Major Depressive Disorder king group.Mol Psychiatry 2016;21:724-5.
论文作者:阚颖智
论文发表刊物:《心理医生》2018年15期
论文发表时间:2018/6/22
标签：抑郁论文; 痴呆论文; 抑郁症论文; 老年论文; 认知论文; 症状论文; 生物学论文; 《心理医生》2018年15期论文;