山东省青州市人民医院 262500
摘要：目的 探讨恶性血液病合并肺部侵袭性真菌感染（invasive fungal infection，IFI）的临床特点。方法 对32例并发肺部侵袭性真菌感染的恶性血液病患者其临床特征的回顾性分析。结果 广谱抗生素使用时间≥ 7d，IFI 出现前中性粒细胞缺乏时间≥ 7d，并发 IFI 的重要诱因是中性粒细胞缺乏持续时间≥ 10d。白色念珠菌 为主要的感染菌（占 9.7%，3 株）、非白色念珠菌（占 12.9%，4 株）和曲霉菌（29.1%，9 株）。经抗真菌治疗，有 7例患者死于呼吸衰竭。结论 恶性血液病患者易发生 IFI，一旦发生，其病死率明显增加，临床应及早进行预防和早期经验性抗真菌治疗。
关键词：血液肿瘤；侵袭性真菌感染；治疗
Abstract：objective to explore the malignancies is the clinical characteristics of pulmonary invasive fungal infection.Methods 32 patients complicated with pulmonary invasive fungal infection in patients with hematologic malignancies of its clinical features were retrospectively analyzed.Result broad-spectrum antibiotic use time 7 d or higher，IFI before neutrophils lack time 7 d，or more concurrent IFI neutrophils are the important cause of the lack of duration or 10 d.（mainly candida albicans infection bacteria accounted for 9.7%，3 strains）and candida albicans（12.9%，4 strains）and aspergillus strain（29.1%，9）.The antifungal treatment，there are 7 patients died of respiratory failure.Conclusion IFI often occurred in patients with hematologic malignancies，once occurred，the case fatality rate increased significantly，clinical empirical antifungal treatment should be performed early prevention and early.
Key words：hematologic neoplasms；invasive fungal infections；therapy；
随着强化化疗和骨髓移植的广泛开展，恶性血液病伴随侵袭性真菌感染（invasive fungal infection，IFI）的发生率越来越多，其成为患者死亡的主要原因之一[1]。为更好的研究恶性血液病合并肺部 IFI 患者的临床表现、菌株分布、易感因素和治疗情况，本文回顾性分析了 32 例恶性血液病合并肺部IFI患者的临床资料。
资料和方法
1 病例资料 收集 2014 年 7 月 -2015 年 12 月在我院血液科住院的32例恶性血液病合并肺部 IFI 患者，其中化疗后合并IFI 19例和异基因移植术后合并IFI 13例。急性非淋巴细胞白血病（ANLL）9例，急性淋巴细胞白血病（ALL）7 例，骨髓增生异常综合征（MDS-RAEB）3 例，慢性髓细胞白血病（CML）7 例，非霍奇金淋巴瘤（NHL）2 例，多发性骨髓瘤、（MM）4 例；男 21例，女 11 例；年龄 10~72 岁，平均 年龄35.2 岁。
2 IFI 诊断标准 根据中国侵袭性真菌感染工作组 2007 年制定的《血液病 / 恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准与治疗原则（修订版）》[2]，32例患者中临床诊断 16 例，拟诊 16 例。
3 统计学方法 采用回顾性分析，应用SPSS 19.0统计软件，χ2 检验分析计数资料。
结 果
1 临床及影像表现 患者均有发热，体温在38~40℃。其中 11 例患者经广谱抗生素治疗 5d 以上无效，21 例患者经广谱抗生素治疗 4~6d 后表现为稽留热。患者开始以干咳为主，细菌感染的患者咳黄色或白色痰，随着病情进展痰液中可呈现黏丝改变或是出现白色或白灰色黏痰，不易咳出。9 例曲霉菌感染患者均有明显胸痛表现，病情进展迅速，多次胸部 CT均表现为高密度影的肺部浸润，其中 2 例呈现毛玻璃样改变，3 例出现“空气支气管征”，4例出现特征性的新月形气影。念珠菌感染临床表现为呼吸急促、胸闷，肺部听诊呼吸音低，胸部 CT 表现为肺纹理增粗后出现斑片状、云絮状或薄纱状边界不清和密度不均模糊影。
2 IFI 的菌种分布 送检连续 2 次以上经筛选的痰液或支气管镜检所得气管分泌物。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆共培养分离16 株真菌，白色念珠菌感染 3 例（9.7%），非白色念珠菌 4 例（12.9%），曲霉菌 9 例（29.1%）。
3 与广谱抗生素使用的关系 32 例合并 IFI 患者中 22 例之前有细菌感染，均使用过广谱抗生素，主要为亚胺培南、美罗培南、万古霉素、头孢哌酮及哌拉西林 /他唑巴坦，有明确细菌感染者依据药敏试验结果用药。使用天数 4~9d，平均约 6.5d，其中 26 例≥ 7d。对广谱抗生素使用时间（<7d 或≥ 7d）进行χ2检验，广谱抗生素使用时间≥ 7d（P=0.001）与发生 IFI 呈正相关。
4 与中性粒细胞减少的关系 化疗后合并 IFI 的17 例均发生过中性粒细胞减少（<0.5×109/L），IFI发生于中性粒细胞减少约 12d（7~22d）。异基因移植术后合并 IFI 的 15 例中 8 例中性粒细胞减少期合并 IFI，IFI 发生于中性粒细胞减少约 14d（12~23d）；7 例于白细胞无异常时合并 IFI，但之前 60d 内出现过长期粒细胞减少（>10d）、之前 30d 内曾使用强效免疫抑制剂以及存在移植物抗宿主病的症状体征。对 IFI 发生前中性粒细胞减少时间（<7d 或≥ 7d）和中性粒细胞减少持续时间（<10d 或≥ 10d）进行 χ2检验，IFI出现前中性粒细胞减少时间≥7d（P=0.002）及中性粒细胞减少持续时间≥10d（P=0.002）与发生IFI呈正相关。
5 治疗及预后 化疗后临床诊断为 IFI 的 7 例采用两性霉素 B 治疗，1 例采用两性霉素 B+ 伏立康唑联合治疗，1 例采用两性霉素 B+ 伊曲康唑联合治疗；拟诊为 IFI 的 5 例采用两性霉素 B 治疗，3例采用伏立康唑治疗。异基因移植术后临床诊断为 IFI 中 5 例采用两性霉素 B+ 伊曲康唑联合治疗，1 例采用两性霉素 B+ 伏立康唑联合治疗，2 例采用两性霉素 B+ 卡泊芬净联合治疗；拟诊为 IFI 的4 例采用两性霉素 B 治疗，3 例采用两性霉素 B+伏立康唑联合治疗。其中应用两性霉素时患者均出现过低钾血症，转氨酶、血尿素氮和肌酐升高，部分患者首次用药时出现寒战和发热。伊曲康唑和伏立康唑耐受性良好，患者肝功能损害较轻。所有患者经积极治疗血钾和肝肾功能基本能控制在正常水平，停药后肝肾功逐渐恢复正常。32 例患者经以上方法抗真菌治疗后，治愈 3 例，明显好转 16 例，轻度好转 4 例，死亡 8 例，死亡率25.8％（呼吸衰竭）。
讨 论
有真菌感染史，长期中性粒细胞减少，细胞毒化疗药物的应用，免疫抑制状态，留置静脉导管，广谱抗生素和糖皮质激素的长期使用，器官功能损害和严重的移植物抗宿主病等是血液病患者发生 IFI 重要危险因素[3-4]。其中，化疗药物引起的粒细胞缺乏症以及长期广谱抗生素的应用是恶性血液病患者发生 IFI 最常见的诱因。本组中广谱抗生素使用时间≥ 7d，IFI 出现前中性粒细胞缺乏时间≥ 7d 以及中性粒细胞缺乏持续时间≥ 10d 均是 IFI 发生的重要诱因。
恶性血液病患者并发肺部 IFI，主要菌种是念珠菌属，其次为曲霉菌属。近年来以往常见的白色念珠菌感染有所下降。非白念珠菌中光滑念珠菌、近平滑念珠菌、热带念珠菌、克柔念珠菌等所占比例约为 50%~70%，同时其对抗菌药物的敏感性也在下降[5]。如本组菌种分布，32例中白色念珠菌感染仅3例（9.7%），非白色念珠菌4例（12.9%），曲霉菌感染 9 例（29.1%）。侵袭性曲霉病好发于严重免疫缺陷患者并且预后极差，本组研究中异基因造血干细胞移植后合并肺部 IFI 的 15 例中曲霉菌感染 5 例，所占比例高达 33.3%。肺曲霉病病灶早期在胸片上常显示不清，而高分辨率 CT 或薄层CT 的动态扫描能较早检测到典型的早期病灶。
本组研究资料显示两性霉素 B、伊曲康唑和伏立康唑均是临床上经常使用的抗真菌药物，其次是卡泊芬净。两性霉素 B 不良反应多见。因此，包括 NCCN 在内的多种治疗指南中，ASCT 已成为 60-65 岁以下初治 MM 的标准一线治疗方案。本研究例数较少，且随访时间尚短，对长期生存的改善作用有待继续观察，这一方法值得临床进一步研究探索。
参考文献：
[1]Dimopoulos M，Spencer A，Attal M，et al.Lenalidomide plus dexamethasone for relapsedor refractory multiple myelom［aJ］.N Engl J Med，2007，357：2123-2132.
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[3]Weber DM，Chen C，Niesvizky R，et al.Lenalidomide plus dexamethasone for relapsedmultiple myeloma in North America［J］.N Engl J Med，2007，357：2133-2142.
[4]Richardson PG，Sonneveld P，Schuster MW，et al.Bortezomib or high-dose dexamethasone for relapsed multiple myelom［aJ］.N Engl J Med，2005，352：2487-2498.
[5]Paramore A，Frantz S.Bortezomi［bJ］.Nat Rev Drug Discov，2003，2（8）：611-612.
论文作者:刘丽,赵振文,白雪
论文发表刊物:《健康世界》2016年2期供稿
论文发表时间:2016/4/12
标签：粒细胞论文; 霉素论文; 患者论文; 曲霉论文; 肺部论文; 抗生素论文; 真菌论文; 《健康世界》2016年2期供稿论文;