（1徐州医学院麻醉学重点实验室 江苏 徐州 221002）
（2南京军区南京总医院麻醉科 江苏 南京 210002）
【摘要】 目前，抑郁症的机制研究热点之一是炎症反应又称为细胞因子假说，近年来，越来越多的研究表明炎症反应过程及小胶质细胞过度活化参与抑郁症的病理过程。LCN2能够激活小胶质细胞的M1途径。因此，LCN2可能通过促进小胶质细胞的激活，从而在抑郁症的发病过程中起作用，为治疗抑郁症拓展了新的思路。
【关键词】 抑郁症；LNC2；小胶质细胞
【中图分类号】R74 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2015）23-0005-02
LCN2: Potential targets of relieve depression Jiang Zilu. Xuzhou Medical College, Jiangsu Province, Xuzhou 221002, China; Li Weiyan. Nanjing General Hospital of Nanjing Military Region, Jiangsu Province, Nanjing 210002, China
【Abstract】At present, one of the hot topics in the study of the mechanism of depression, is inflammation, also known as cytokines hypothesis. In recent years, more and more studies have shown that inflammatory reaction process and excessive activation of microglia, involved in the pathological process of depression. M1 way of LCN2 can activate microglia. LCN2 may, therefore, by promoting the activation of microglia, thus play a role in the process of the onset of depression, expanding its new train of thought for the treatment of depression.
【Key words】Depression; LNC2; Microglia
抑郁症是一种常见的可导致精神残疾和自杀死亡的精神疾病，在2020年，抑郁将从全球所有重大非致命性疾病中带来巨大负担的第4大疾病，跃升为第2大疾病[1]。1964年GeorgeSolomon和Rudolph Moos第一次使用了心理神经免疫学这一术语[2]。Smith等在1991年最早报道了抑郁症与细胞因子异常相关的研究结果，发现白细胞介素(IL.1)可引起与抑郁症相关的某些激素的活动异常，此后有学者提出了抑郁症是由免疫细胞活化后所分泌的细胞因子导致的理论，即“抑郁症的细胞因子学说[3]，为抑郁症的研究和治疗带来了新的方向。
最新的研究表明：1、LCN2能够激活小胶质细胞的M1途径。2、小胶质细胞的过度活化参与抑郁症的发病过程。在这篇文章中，我们想通过回顾相关的文献来证明，LCN2通过激活小胶质细胞参与抑郁症的发病过程。
1.LCN2的功能
LCN2，一种参与先天免疫反应的铁相关蛋白，已经被证实调节脊柱形态学和调节神经元的兴奋性。LCN2是担任不同细胞角色的超过20中小分泌蛋白家族中的一员。最初被定义为一种急性期蛋白，和乳铁蛋白一起储存在人体嗜中性粒细胞，LCN2参与先天免疫反应给予它这种能力通过绑定铁运载细菌铁载体来限制细菌生长。LCN2已经被证实通过独立转铁蛋白机制作为铁的输入和输出蛋白。更重要的，它的内部通过24p3r和受体介导的内吞作用调节细胞铁的形态，依赖它的位置占有铁，LCN2既能促进也能阻止细胞凋亡。事实上，LCN2已经被证实可以调节分化和成熟，肿瘤生长和增殖。
在中枢神经系统和正常老鼠脑中，LCN2定义为在不同的脑区域表达，成为LCN2细胞与主要存在于嗅球，小脑和大脑干的星形细胞标记有关；LCN2通过星形胶质细胞和小胶质细胞分泌作为一种活性自分泌中介，与活化的小胶质细胞和神经元细胞死亡敏化作用有关。此外，最近的研究认为LCN2调节海马和杏仁核的神经元形态和兴奋性。
2.LCN2与小胶质细胞的联系
LCN2是星形胶质细胞增多反作用的一种自分泌介体星形细胞是大脑内最丰富的神经胶质细胞类型，它为神经元的新陈代谢和突触的调节活动提供营养。当大脑损伤时，星形胶质细胞增多，变得过度生长，丝蛋白的媒介作用过度表达。这个过程总体来说是星形胶质细胞的反作用。LCN2属于脂质载体蛋白家族的一员，属于小的疏水分子。我们假设，LCN2是一种星形胶质细胞的自分泌介体，在调节星形胶质细胞的凋亡、形态学以及迁移上有重要作用。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆星形胶质细胞通过炎症刺激能使LCN2分泌表达增加，强制LCN2的高表达或用LCN2蛋白处理能增加星形胶质细胞对细胞毒素刺激的敏感性。铁蛋白以及BIM也会参与到细胞毒素激化的过程。LCN2蛋白能诱导胶质原纤维酸性蛋白、的上调、细胞迁移、以及形态学改变，学术上称为星形胶质细胞增多的反作用。LCN2通过Rho激酶-胶原纤维酸蛋白途径诱导星形胶质细胞的表型改变，通过一氧化氮和环鸟苷酶调节。强制小鼠表达LCN2基因能增加GFAP表达神经细胞过程中细胞的数量和厚度。假设，在体内神经细胞内表达LCN2发挥重要作用。我们的结果显示星形胶质细胞在炎症环境下，LCN2以自分泌的方式诱导细胞的凋亡激化以及形态学改变，这些表型改变是体内星形胶质细胞增多的反作用的基础。
LCN2蛋白是通过中枢神经系统内的小胶质细胞和星形胶质细胞分泌的，以自分泌的方式促进细胞形态学的改变和细胞迁移[4]。脂质细胞的激活通常分为两种形式：经典激活途径（M1），另外一种途径（M2），目前的研究认为当前存在的M1/M2表型极化是为了小胶质细胞。LCN2分泌蛋白是为了扩大激活的小胶质细胞M1途径的极化。M1途径的极化能分泌LCN2,在白介素-4刺激后的小胶质细胞内LCN2能抑制转录激活因子-6的氧化磷酸化。通过脂多糖诱导的建立神经性炎症小鼠模型，小胶质细胞内的LCN2表达特别强烈。这些发现认为在脑小胶质细胞中LCN2是M1途径的放大器。LCN2蛋白能促进小胶质细胞M1途径的极化。
3.小胶质细胞的过度活化参与抑郁症的发病过程
细胞因子是免疫细胞产生的一大类能在细胞间传递信息、具有免疫调节和效应功能的蛋白质或小分子多肽,化学性质大都为糖蛋白。细胞因子包括白介素(interleukin,IL)、干扰素(interferon,IFN)、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor, TNF)等几类,根据它们在炎症反应中的不同作用又分为致炎性细胞因子(如IL-1、IL-2、IL-6、IL-12、TNF-α、IFN-γ等)和抗炎性细胞因子(如IL-4、IL-10等)。致炎性细胞因子中的Il-1、IL-6、TNF-α等是启动炎症反应的关键细胞因子,又称为前炎性细胞因子(pro-inflammatory cytokine)。众多细胞因子在体内或相互协同、或相互拮抗,构成复杂的细胞因子网络。
细胞因子假说”起源于细胞因子与抑郁症关联的现象学。临床发现,细胞因子疗法引起抑郁症,免疫激活性疾病伴随抑郁症,抑郁症病人有细胞因子增高；动物实验表明,细胞因子可引起动物出现抑郁样病态行为,且可被抗抑郁药所逆转,而细胞因子缺失或其受体缺失则产生抗抑郁作用。
越来越多的研究表明小胶质细胞过度活化以及炎症反应过程参与抑郁症的病理过程。小胶质细胞广泛分布于中枢神经系统,占胶质细胞总数的5%～20%[5]。在正常脑内小胶质细胞胞体处于未激活状态。当中枢神经系统遭受损伤,如炎症、外伤时,小胶质细胞可被激活,早期表现为胞体增大,从而由分枝状的静息小胶质细胞转变成无突起的激活的阿米巴样巨噬细胞,这些形态改变有利于小胶质细胞的阿米巴样运动及其吞噬功能的发挥[6,7]。另外,激活的小胶质细胞能够分泌大量的炎症介质如肿瘤坏死因子、白细胞介素和等,从而引发免疫炎症反应,参与到抑郁症的发病过程中。
小结：总之，已有许多证据表明研究表明小胶质细胞过度活化以及炎症反应过程参与抑郁症的病理过程；LCN2能够激活小胶质细胞的极化。提出LCN2可能通过促进小胶质细胞的激活，从而在抑郁症的发病过程中起作用的假说。通过进一步研究探讨LCN2参与抑郁症发病的机制，为治疗抑郁症拓展了新的思路。
【参考文献】
[1] Ustun TB, Ayuso-Mateos JL, Chaaeoi S, et a1. Global burden ofdepressive disordersin the year 2000. Br J Psychiatry, 2004, 184:386-392.
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[4] Ferreira, Ana C., et al. Lipocalin-2 is involved in emotional behaviors and cognitive function. Frontiers in cellular neuroscience 7 (2013).
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[7] Lschner,S.and R.Brandt,The transition of microglia to a ramifide phenotype is associated with the formation of stable acetylated and detyrosinated microtubules.Glia,1996.18:129-140.
论文作者:江姿潞1,李伟彦2
论文发表刊物:《医药前沿》2015年第23期供稿
论文发表时间:2015/10/14
标签：胶质论文; 细胞论文; 细胞因子论文; 抑郁症论文; 星形论文; 蛋白论文; 炎症论文; 《医药前沿》2015年第23期供稿论文;