绥化市第一医院 152000
摘要：目的 研究分析替比夫定联合阿德福韦酯治疗慢性耐药型乙型肝炎的疗效及安全性。 方法 计算机检索PubMed、EMBASE、CNKI、VIP、CBM、Cochrane图书馆和万方数据库，检索时间截止到2014年4月，纳入相关随机对照试验（RCT）并评价质量，提取有效数据进行Meta分析。 结果 有6项随机对照临床试验符合入选标准，Meta分析结果显示，和单用替比夫定相比，联合用药治疗阿德福韦酯耐药的慢性乙型肝炎，在治疗12周和24周时均有较高的HBV-DNA转阴率、HBeAg转阴率和丙氨酸氨基转移酶（ALT）复常率（P<0.05）。对替比夫定耐药的慢性乙型肝炎患者，联合用药和单用阿德福韦酯相比，在治疗48周时有较高的HBV-DNA转阴率和ALT复常率（P<0.05），但两者的HBeAg转阴率差异无统计学意义（P>0.05）。联合用药治疗和单药治疗均未见严重不良反应。 结论 基于当前临床证据，替比夫定联合阿德福韦酯治疗慢性耐药型乙型肝炎具有较高的疗效和安全性。
关键词：慢性乙型肝炎；替比夫定；阿德福韦酯；耐药；Meta分析
[abstract] objective：to study the efficacy and safety of tibiffinate combined with adefovir in treatment of chronic drug resistant hepatitis b. Methods computer retrieval PubMed，EMBASE，CNKI，VIP，with ten thousand CBM，the Cochrane library databases，retrieval time as of April 2014，incorporated in the relevant randomized controlled trial（RCT）and evaluate the quality，extraction of available data for Meta analysis. Results there are 6 randomized controlled clinical trials in accordance with the inclusion criteria，Meta analysis，according to the results and compared with a，for alone，combination therapy adefovir ester drug resistance of chronic hepatitis b in the treatment of 12 weeks and 24 weeks have higher rate of HBV - DNA turn overcast rate，HBeAg and alanine aminotransferase（ALT）compound rate（P < 0.05）. For than，for drug resistance in patients with chronic hepatitis b，combination and use adefovir ester，compared in the treatment of higher HBV - DNA at 48 weeks turn rate and ALT often rate（P < 0.05），but the rate of HBeAg turns shade difference has no statistical significance（P > 0.05）. No serious adverse reactions were observed in combination therapy and single drug therapy. Conclusion based on the present clinical evidence，tibifazin combined with adefovir is of higher efficacy and safety in the treatment of chronic drug resistant hepatitis b.
[keywords] chronic hepatitis b；Tibifdine；Adefovir；Drug resistance；Meta analysis
慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）是由乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染引起的一种传染性疾病。据报道，全球约有4亿人口患CHB[1]。乙型肝炎为我国常见病和多发病，位居我国十种传染病发病率之首，据统计，每年有30万～50万人死于乙型肝炎相关性疾病，CHB已经严重危害我国人民健康，成为重大的公共卫生问题。慢性乙型肝炎最重要的治疗措施是抗病毒，其中核苷（酸）类似物是目前主要的抗病毒药物[1]。CHB患者需要长期用药，但长期用药会带来耐药现象的发生。目前已有研究证实联合用药对已发生耐药的患者有较好的疗效[2-3]，但尚缺乏系统评价证据。本研究通过检索替比夫定联合阿德福韦酯治疗耐药型CHB的随机对照试验，并应用Meta分析方法评价该联合疗法的临床效果，以期为慢性耐药型乙型肝炎的临床治疗提供更可靠的证据。
1 资料与方法
1.1 一般资料
1.1.1 研究类型
随机对照试验（RCT）。
1.1.2 研究对象
①纳入标准：性别不限，符合2010版中国慢性乙型肝炎防治指南中CHB诊断标准[4]，且对阿德福韦酯或替比夫定耐药的患者。②排除标准：非耐药患者，不符合乙型肝炎诊断标准的患者，或其他疾病所致肝功能异常患者，或儿童、妊娠、精神病史、未能控制癫痫的患者。
1.1.3 干预措施
①试验组：替比夫定与阿德福韦酯联合治疗。②对照组：单用替比夫定或单用阿德福韦酯治疗。
1.1.4 结局指标
①主要结局指标：HBV-DNA阴转率、HBeAg阴转率以及丙氨酸氨基转移酶（ALT）复常率。②次要结局指标：不良反应发生率。
1.1.5 文献排除标准
①文献中重要资料缺失，如干预措施的描述不清楚，研究对象纳入排除标准不明确等；②没有进行随访或失访量较大的研究。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆
1.2 方法
以“chronic hepatitis B”“drug resistance”“telbivudine”“adefovir dipivoxil”“adefovir”“randomized controlled trial”为主要检索词检索Cochrane图书馆、EMBASE和PubMed，以“乙肝”“乙型肝炎”“替比夫定”“阿德福韦酯”“随机对照试验”“耐药”为主要检索词检索CBM、CNKI、VIP和万方数据库，根据不同数据库特点采取相应主题词检索与自由词检索结合方式进行检索。为提高查全率，同时从相关文献（尤其是相关综述）的参考文献中进行追溯查找。然后由两名评价员独立完成文献的筛选、资料提取和方法学的质量评价并交叉核对，如遇分歧通过讨论或根据第三位研究人员的意见协商解决。采用Cochrane协作网推荐的“风险评估工具”进行风险偏倚评估。
1.3 统计学方法
采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.2软件进行Meta分析。各纳入研究结果间的异质性采用χ2检验进行分析。若各研究结果间无统计学异质性（P>0.1，I2<50%），采用固定效应模型，反之，采用随机效应模型。
2 结果
初检出文献243篇，排除非随机对照试验和重复研究等，最后纳入符合纳入标准的6篇文献[5-10]。Meta分析结果显示，对阿德福韦酯耐药的患者，联合用药与单用替比夫定相比，在治疗12、24周时均有较高的HBV-DNA转阴率、HBeAg转阴率和ALT复常率（P<0.05）。对替比夫定耐药的患者，联合用药与单用阿德福韦酯相比，在治疗48周时有较高的HBV-DNA转阴率和ALT复常率（P<0.05），但两者HBeAg转阴率差异无统计学意义（P>0.05）。纳入研究对安全性报道的标准不一，且大部分为描述性报道，缺乏具体临床数据，所以本研究对联合疗法的安全性采用描述性分析。在纳入研究中，所有关于药物安全性的报道均称治疗过程中未发现不能耐受的不良反应。
3 讨论
CHB的发病主要与HBV持续感染有关，临床治疗乙型肝炎首选抗病毒药物。阿德福韦酯是一种核苷类抗病毒药物，其早期效果好，后期效力不足，最大的缺点是抗HBV的强度不足，但其耐药发生率较低。有文献报道[11]，HBeAg阴性初治患者阿德福韦酯治疗的累积基因耐药率第2～5年分别为3%、11%、18%、29%。替比夫定是目前抗HBV药物中作用最强的药物之一，具有起效快、口服方便的特点，早期即可显著抑制HBV复制，但其耐药变异率较阿德福韦酯高，而且平均每年仍有逐年递增的趋势。
研究发现，替比夫定耐药基因突变位点主要是M204I，而阿德福韦酯的耐药变异位点主要是rtA181V和rtN236t，两者的交叉耐药谱不同[12]。已有研究证实替比夫定或阿德福韦酯耐药的患者在换用阿德福韦酯或替比夫定后取得了较好的治疗效果[13-15]。替比夫定和阿德福韦酯联合治疗既能增加两种药物抗病毒的协同作用，又能减少耐药性带来的药力损失[16]。
本研究结果表明，对于对阿德福韦酯耐药的患者，联合用药均有较高的HBV-DNA转阴率、HBeAg转阴率和ALT复常率，能快速强效地抑制HBV复制，改善肝细胞功能。对于对替比夫定耐药的患者，联合用药48周较高的HBV-DNA转阴率，治疗初始阶段（24周）ALT复常率差异无统计学意义，治疗48周时联合用药的ALT复常率较高，但两者相比HBeAg转阴率始终无差异，这可能和随访时间太短以及样本容量有关。虽然本研究并未发现替比夫定联用阿德福韦酯的严重不良反应，但有报道称阿德福韦酯治疗过程会造成肾脏损害[17-18]，因此临床用药应引起注意。综上所述，替比夫定联用阿德福韦酯治疗耐药性慢性乙型肝炎具有较高的抗病毒能力。
联合用药的成本分析显示，替比夫定联用阿德福韦酯的治疗成本仅稍高于拉米夫定联用阿德福韦酯[19]，但拉米夫定耐药率较替比夫定高，因此更倾向于患者选用替比夫定联用阿德福韦酯治疗慢性乙型肝炎。
本研究尚存在以下局限性：①本研究共纳入318例患者，研究样本量偏小；②纳入研究均缺少更加客观的结局指标如肝组织病理学改变等，可能影响结果的准确性和证据强度；③各纳入研究对安全性报道的标准不一，且大部分为描述性报道，缺乏具体临床数据；④部分纳入研究的质量不高，方法学报告不规范，关于随机序列的产生方法，随机分配的实施情况，以及盲法的实施与否等均未见详细报告。因此，为了更加全面而精确地评价替比夫定联合阿德福韦酯治疗耐药性慢性乙型肝炎的临床疗效、安全性及经济性，尚需更多大样本高质量的随机对照试验，以便更好地指导临床决策。
参考文献：
[1]Schiff ER.Prevention of mortality from hepatitis B and hepatitis C[J].Lancet，2006，368（9539）：896-897.
[2]郝爱芹.阿德福韦酯联合拉米夫定和单独用恩替卡韦治疗阿德福韦酯耐药的慢性乙型肝炎患者的疗效比较[J].新乡医学院学报，2013，30（12）：999-1000.
[3]卜玉杰，曾艳丽，李一，等.拉米夫定与阿德福韦酯联合治疗慢性乙型肝炎的临床疗效[J].肝脏，2012，17（3）：183-185.
[4]中华医学会肝病学分会，中华医学会感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南（2010版）[J].中华肝脏病杂志，2010，19（1）：13-24.
[5]李爱芝，高研.替比夫定联合阿德福韦酯治疗阿德福韦酯耐药的慢性乙型肝炎疗效观察[J].国际流行病学传染病学杂志，2011，38（5）：301-305.
[6]关丽卿，宋茂舟，黎润桃.替比夫定治疗阿德福韦酯应答不佳核心抗原阳性慢乙肝患者的效果[J].今日药学，2013，23（10）：672-674.
[7]郜英，宋茂舟，麻莉.替比夫定治疗对阿德福韦酯应答不佳慢性乙型肝炎患者的效果观察[J].药物与临床，2012，19（36）：68-69.
[8]程丹，陈炎生，刘文涛，等.加用或换用阿德福韦酯治疗替比夫定耐药的慢性乙型肝炎疗效比较[J].肝脏，2013，18（1）：36-38.
[9]王秀英.替比夫定联合阿德福韦酯治疗出现病毒变异的慢性乙型肝炎25例[J].中国药业，2012，21（21）：98-99.
[10]吴杭源，华忠，尤德宏，等.替比夫定治疗慢性乙型肝炎出现病毒变异联用阿德福韦酯治疗的临床观察[J].现代中西医结合杂志，2011，20（30）：3791-3793.
[11]Delaney WE.Progress in the treatment of chronic hepatitis B：long-term experience with adefovir dipivoxil[J].J Antimicrob Chemother，2007，59（5）：827-832.
[12]Seifer M，Patty A，Serra I，et al.Telbivudine，anuucleoside analoginhibitor of HBV Polymerase，has a different in vitro cross-resistance profile than the nucleotide analog inhibitors adefovir and tenofovir[J].Antiviral Res，2009，81（2）：147-155.
[13]万继红，段红岩，范海威.阿德福韦酯治疗替比夫定耐药慢性乙型肝炎的疗效[J].中国医药指南，2013，11（8）：543-544.
[14]任江波，王宇，李红艺，等.阿德福韦酯治疗替比夫定耐药慢性乙型肝炎疗效初探[J].首都医科大学学报，2010，31（5）：566-570.
[15]Li Y，Zhang Y，Wang JP，et al.Efficacy of telbivudine treatment for hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B patients with poor response to adefovir dipivoxil[J].J Viral Hepat，2013，20（1）：46-51.
[16]Delaney WE，Yang H，Miller MD，et al.Combinations of adefovir with nucleoside analogs produce additive antiviral effects against hepatitis B virus in vitro[J].Antimicrob Agents Chemother，2004，48（10）：3702-3710.
[17]曾彩虹，黄倩，范芸.阿德福韦酯相关肾脏损害[J].肾脏病与透析肾移植杂志，2013，22（3）：26-31.
[18]李小溪，钟春秀，杨淑玲，等.阿德福韦酯和替比夫定单药治疗慢性乙型肝炎对肾脏功能影响的比较[J].南方医科大学学报，2012，32（6）：826-829.
[19]王桂良，文剑波，彭玲，等.LAM、LdT、ETV分别联用ADV治疗ADV耐药慢性乙型肝炎的成本效果分析[J].山东医药，2013，53（16）：39-41.
论文作者:王文龙
论文发表刊物:《健康世界》2017年14期
论文发表时间:2017/10/10
标签：乙型肝炎论文; 阿德论文; 患者论文; 较高论文; 疗效论文; 转阴论文; 抗病毒论文; 《健康世界》2017年14期论文;