【摘要】随着对银屑病遗传学研究的深入，尤其是易感基因、相关治疗基因的发现，使得我们对银屑病的认识更加深入，也使得临床银屑病治疗方法发生了更多变化。在银屑病免疫机制及遗传机制研究取得大的进展下，生物制剂治疗银屑病也随之快速发展。该病以皮肤炎症、角质形成细胞过度增殖为主要特征，如银白色鳞屑的红色斑块、斑丘疹等，表面以银白色鳞屑覆盖，剥开后可见薄膜现象及点状出血，轻度患者可在肘膝部位有硬币大小斑块，重度患者累及全身皮肤，甚至合并存在关节病变及心血管、眼部、代谢性疾病等。银屑病是基因易感个体中病理性天然免疫、适应性免疫活化的结果，临床发病率高、病程长、反复发作。临床上选择应用靶向生物制剂治疗免疫发病环节和炎症介质取得了很好的效果，且用药安全。
【关键词】 银屑病；生物制剂；治疗新进展
银屑病是在环境因素、遗传因素相互作用下发生常见的慢性免疫系统性皮肤病，相对比较常见，临床发生率在1%~3%左右，该病病情顽固，患者需终身治疗[1]。临床治疗中重度银屑病的系统方法包括环孢菌素A、甲氨蝶呤、维A酸类以及糖皮质类固醇激素、光疗等。药物治疗因长期应用而缺乏组织特异性，副作用明显。银屑病长期被认为是 Th1 型细胞因子主导的疾病，但最近，在银屑病发病机制研究中，Th17 细胞则被认为是核心要素而备受关注[2,3] 。T 淋巴细胞假定抗原试验促使炎症介质的释放，包括来自 Th1 细胞的γ-干扰素（IFN-γ）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α），以及来自 Th17 细胞的 IL-17A、IL-17F 和IL-22。使 IL-17A（Th17 细胞效应的基本细胞因子）作用于受体 IL17RA，就 会 激 活 转 录 因 子 核 因 子 kB（NF-kB），导致促炎基因的表达[4] 和细胞因子分泌（例如 IL - 6， TNF-α和 IL-1），还会促进 Th17 细胞进一步介入银屑病皮损中，从而形成炎症[5] 。
1、银屑病发生的免疫机制
研究者们将银屑病免疫过程分为初始T细胞活化、迁移到病灶、分泌IL-2和TNF-α等细胞因子这三个部分。初始CD4+ T淋巴细胞在抗原刺激后分为成Th0细胞，继而分化成Th1细胞亚群、Th2细胞亚群、Th3细胞亚群[6]。T细胞活化依赖于双信号作用，其中第一信号源自CD3、CD4受体特异性结合细胞上抗原，第二信号源自协同刺激分子结合，也就是T淋巴细胞上CD28、LFA-1、CD2结合抗原递呈细胞上的B7、LFA-3、ICAM-1后组合成多对免疫分子，如LFA-1/ICAM-1、CD28/B7、CD2/LFA-3[7]。在第二信号不存在时抗原识别第一信号，但不激活特异性T淋巴细胞，相反会导致T细胞无能。第二信号抑制T淋巴细胞活化是生物制剂治疗的靶向位点。研究发现一些分泌IL-17而又与Th1/Th2不同的新CD4+ T细胞亚群Th17细胞、IL-12参与了银屑病炎症反应。其中IL-12是p40与p35构成的异源二聚体，可诱导T细胞分化成Th1，扩大其免疫效应。IL-23则是IL-12家族一份子，由p40亚单位与p19亚单位构成，促进分泌IFN-γ及形成记忆性Th1。TNF-α在银屑病皮损形成、维持中发挥了重要作用，能促角质形成细胞增殖及T细胞皮肤趋化。截至目前，拮抗IL-12、IL-23、TNF-α制剂是银屑病生物制剂治疗的研究热点[8]。
2 、生物制剂抑制T细胞活化
2.1 阿法西普 这是人LFA-3/IgG 1重组融合蛋白，是人LFA-3的第一个细胞外区和IgG二者形成的绞合链、CH3和CH2组成，可结合T细胞共刺激分子CD2，阻断T细胞活化而诱导T细胞凋亡[9]。该药是FDA批准的用于治疗银屑病的生物制剂。研究证明银屑病经阿法西普治疗后可取得满意的疗效。Lebwohl以507例银屑病患者为研究对象进行试验，以阿法西普15mg/次，1次/周，肌肉注射，治疗43个月，结果发现应用阿法西普治疗33%银屑病患者皮损面积与PASI（皮损严重程度指数）相比治疗之前降低了75%，而应用安慰剂治疗的对照组仅有13%患者的皮损面积与PASI降低了75%，二者相比差异具有统计学意义（P＜0.05）[10]。应用阿法西普治疗的患者中随访3个月后持续起效。研究者设计了一项银屑病患者533例组成的研究实验，以阿法西普治疗12周、随访12周作为一个疗程，6个月后皮损面积与PASI降低了75%的患者达到28%，12个月后皮损面积与PASI降低了75%的患者达到40%，这个比例明显高于安慰剂对照组。值得一提的是阿法西普用药后可能出现鼻咽炎、头疼、感冒、皮肤瘙痒、呼吸道感染等不良反应[11]。与其他生物制剂相比，阿法西普具有持久疗效，但起效较慢，应用受到限制。
2.2 依法利珠 CD11a/CD18组成LFA-1这种异源二聚体，可结合细胞间粘附分子，活化T细胞，还能介导白细胞穿过血管内皮细胞。依法利珠是针对CD11a的单克隆IgG1抗体，结合LFA-1的CD11a亚单位，阻止LFA-1结合抗原递呈细胞、活化角质形成细胞表面ICAM、血管内皮细胞等，阻断第二信号及T细胞向外周皮肤迁移，FDA在2003年批准其用于临床治疗。因病患者在银屑病治疗中效果显著，在一项3年试验中，以依法利珠治疗银屑病患者，3个月后发现皮损面积与PASI降低了75%的患者达到41.3%[12]。最近的研究报道依法利珠用药可能会增加PML（进行性多灶性脑白质病）发生风险，而PML则是会侵犯中枢神经系统的病毒感染性疾病，具有很高的死亡率[13]。
3、生物制剂拮抗TNF-α
3.1 英利普单抗 这是抗TNF-α的一种鼠-人嵌合单克隆抗体，鼠IgG的Fab段嵌合人IgG Fc段组成，可结合细胞膜上TNF-α而阻断TNF-α结合TNF受体p55、p57蛋白，从而使得TNF-α生物活性丧失。FDA在2006年批准英利普单抗作为银屑病的治疗用药，推荐其剂量为5mg/kg，给药方式为静脉点滴，以0、2、6周给药，只有间隔8周给药1次。研究发现英利普单抗在治疗中度银屑病及重度银屑病患者时具有疗效好、起效快，其疗效可达到阿维A酯、环孢菌素水平[14]。有项研究实验以378例银屑病患者进行研究，选择安慰剂作为对照组，治疗46个星期，结果表明在治疗第10周后，研究组皮损组织及PASI降低75%的患者达到80%，而安慰剂对照组的该比例仅为3%；同时研究组皮损组织及PASI降低90%的患者达到57%，而安慰剂对照组的该比例仅为1%，在该项研究的第24周，研究组皮损组织及PASI降低75%的患者达到82%，降低90%的患者达到比例为58%。在该项研究的第50周，多数患者病情得到控制[15]。有人对62例银屑病中重度患者进行英利昔单抗治疗，其中关节型银屑病30例、住院治疗史18例、应用其他药物治疗无效者22例，结果发现治疗6周后皮损组织及PASI降低75%的患者比例为70.00%，用药14周后该比例达到84.4%，其中关节型银屑病在第一次给药后就发现关节症状明显改善[16]。
3.2 阿达木单抗 这是抗TNF-α的一种全人源性IgG单抗，能高效特异性结合TNF-α。相比英利昔单抗，其免疫源性更低，在刺激产生中和性抗体方面更弱。FDA在2008年批准为银屑病治疗用药，推荐起始皮下注射80mg，1周后再注射40mg，间隔2周注射40mg。研究者以阿达木单抗治疗银屑病患者60周，并设置每周剂量40mg、每2周剂量40mg、安慰剂三组，发现治疗3个月后，三组中皮损组织及PASI降低75%的比例分别为80%、53%、4%，且组间差异具有统计学意义（P＜0.05）[17]。研究者以1212例银屑病患者实验52周，发现50%患者的PASI评分降低90%，25%的患者皮疹完全消失[18]。
3.3 依那西普 这是可溶性的全人源性TNF受体，TNF-α受体p57细胞外及IgG1 Fc段组构而成，能结合可溶性的TNF，灭活TNF生物活性。FDA在2004年推荐其用量为50mg，皮下注射，2次/周，3个月后剂量改为50mg/次，1次/周。
3.4 苏金单抗是一种重组的、完全的人免疫球蛋白 g1k 单克隆抗体，其选择性
结合并中和 IL-17A，由欧洲药品管理局（EMA）推荐作为一线系统治疗方案，用于治疗成人患者中度至重度斑块型银屑病。 与苏金单抗使用有关的最常见的不良反应为头痛、鼻咽炎、上呼吸道感染。值得注意的是，在 FIXTURE 研究中，整个治疗期间念珠菌感染在苏金单抗组要比依那西普组更常见。但目前国内尚无此药上市。
4、小结
生物制剂治疗银屑病中疗效强劲，能最大限度的控制银屑病患者的病情，降低复发率，是一种新的治疗方案，但不可忽视其诱发感染及肿瘤等隐患的风险。总的来说，还是建议对银屑病患者应用局部外用药或光疗等绿色疗法。对于慢性斑块性银屑病，免疫制剂的系统应用有禁忌症或副作用明显时要停药，而以生物制剂代替[19]。在FDA所批准的银屑病治疗生物制剂中，用药安全性最高的是阿法西普，但其疗效相对偏低。而英利昔单抗、阿达木单抗以及依那西普这三种TNF-α抑制剂相对来说疗效更高，应用前景更乐观。英利昔单抗及阿达木单抗的起效速度快于依那西普、疗效也高于依那西普，能在2~5周内让患者的PASI降低50%，而依那西普需要6~12周才能让PASI降低50%[20]。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆三种TNF拮抗生物制剂的临床不良反应相似，都存在增加感染风险、结核复发、微生物感染、诱发淋巴瘤等风险。银屑病患者合并存在风湿性关节炎、肠炎性疾病时不良反应更加明显，建议联合使用硫唑嘌呤、甲氨蝶呤。为了降低临床不良反应，拮抗TNF生物制剂多是单独给药，极少联合用药。
综上所述，生物制剂治疗银屑病疗效良好，对中、重度慢性斑块型银屑病患者的疗效有着革命性的意义，使患者能够过上正常的生活，并显著减少了皮肤病住院床位，让患者们看到了希望。生物制剂的临床应用也推动了人们更加深入的认识到银屑病分子免疫学机制。但生物制剂长期用药的安全性还是个亟待解决的问题，对于药物的使用剂量、不良反应要加强检查。
5、展望：目前银屑病的治疗研究已进入了所谓的生物时代，不断研制出新的生物制剂，以下药物国外已进行II期、III期临床研究，研究证明有效，期待早日应用于临床。
5.1 Ixekizumab（ly-2439821）是一种人源化 IgG4 抗-il-17a 单克隆抗体。其对于中度至重度慢性斑块型银屑病的治疗有效[21] 。此外，它针对难以处置的部位（如头皮和指甲）的治疗很有效[22] 。另一项研究表明，ixekizumab用于治疗脓疱性银屑病及红皮病型银屑病也有效[23] 。
5.2 brodalumab 是人类抗 il-17 受体单克隆抗体，能拮抗 IL-17A 和 IL-17F。在国外的一个 II 期研究表明患者对无银屑病关节炎和有银屑病关节炎均有效[24] 。
5.3阿普斯特已获得美国食品和药物管理局及欧洲药品管理局批准用于治疗银屑病关节炎和中重度斑块型银屑病[25] 。
5.4 托 法 替 尼 柠 檬 酸 盐 （ Tofacitinib ）（CP-690550）是一种新型的 JAK 家族激酶口服抑制剂，在功能选择性方面偏向于JAK1 / JAK3 而不是 JAK2。早期研究显示，在轻度至中度银屑病出现剂量依赖性改善[26] ，以及与健康相关的生活质量的测量中出现早期发病改善[27] 。
参考文献：
[1] 曹 慧，韩洪方.他扎罗汀和卡泊三醇治疗斑块状银屑病的比较[J].中华全科医学，2010，8(4):455-456.
[2]. Lynde C, Poulin Y, Vender R. Interleukin 17A: toward a new understanding of psoriasis pathogenesis. J Am Acad Dermatol,2014;71:141–150.
[3]. Lowes M, Russell C, Martin D, et al. The IL-23/T17 pathogenic axis in psoriasis is amplified by keratinocyte responses.Trends Immunol. 2013;34(4):174–181.
[4]. Gaffen SL. Structure and signaling in the IL-17 receptor family. Nat Rev Immunol. 2009;9:556–567.
[5]. Harper EG, Guo C, Rizzo H, et al. Th17 cytokines stimulate CCL20 expression in keratinocytes in vitro and in vivo:implications for psoriasis pathogenesis. J Invest Dermatol. 2009;129:2175–2183.
[6] 谭美乐，卢 海，潘延斌，等.沙利度胺与甲氨蝶呤治疗寻常型银屑病的疗效评价[J].广西医学，2012，34(3):294-295.
[7] LebwohlM，Christophers E，Langley R，et al.An internationa，l randomized，doubleBlind，placebo-controlled phase 3 trialof intramuscular alefacept in patientswith chronic plaque psoriasis [J]. Arch Dermato，2003，139(6):719-727.
[8] 李 菁.氦氖激光在临床皮肤病治疗中的应用[J].临床医学，2009，4(4):60-61.
[9] 张建中.银屑病的流行病学与危险因素[J].实用医院临床杂志，2013，10(1):4-6.
[10] 张 娜，魏 蔚，巩 路.英夫利昔单杭治疗银屑病关节炎四例分析[J].中华全科医师杂志，2012，20(22):836-837.
[11] 王 刚.重症银屑病的治疗[J].皮肤病与性病学杂志，2011，33(6):327-328.
[12] 张 彤，杜凌波，李平卫，等窄谱中波紫外线不同照射方法对寻常性银屑病疗效的影响田国际皮肤性病学杂志，2013，39(3):253-255.
[13] 杨海龙，果玉珍，孙瑞，等窄谱中波紫外线对银屑病皮损VEGF一bFGF表达及微血管密度水平的影响[J].中华中西医结合皮肤性病学杂志，2012，20(2):202-204.
[14] 金 亮，张国柱.生物制剂与银屑病治疗[J].中国医药指南，2012，9(24):223-225.
[15] 马晓蕾，周 城，蔡 林，等.生物制剂治疗银屑病的研究进展[J].临床皮肤科杂志，2012，41(9):577-579.
[16] 昝双江，朱立勤，杨文杰.英夫利西单抗对哮喘模型豚鼠抗肿瘤坏死因子-α的影响[J].现代药物与临床，2013，28(3): 308-311.
[17] 张希琳，顾 军.银屑病生物治疗研究进展[J].国际皮肤性病学杂志，2012，38(6):366-369.
[18] 王澳轩，刘冰妮，刘 颖，等.抑制JAK3激酶的免疫抑制剂托法替尼[J].药物评价研究，2014，37(2): 169-172.
[19] 严崇淦，王桂月，葛昊平.益赛普与甲氨蝶吟治疗关节型银屑病疗效比较田中国实用乡村医生杂志，2012，19(19):50-51.
[20] 赵 倩，孙 悦，石 玉，等.磷酸二酯酶-4抑制剂阿普司特[J].现代药物与临床，2014，29(4):428-433.
[21]. Leonardi C, Matheson R, Zachariae C, et al.Anti-interleukin-17 monoclonal antibody ixekizumab in chronic plaque psoriasis. N Engl J Med. 2012;366:1190– 1199.
[22]. Gordon K, Leonardi C, Lebwohl M, et al. A 52-week,open-label study of the efficacy and safety of ixekizumab, an anti-interleukin- 17A monoclonal antibody, in patients with chronic plaque psoriasis. J Am Acad Dermatol. 2014;71:1176–1182.
[23]. Saeki H, Nakagawa H, Ishii T, et al. Efficacy and safety of open-label ixekizumab treatment in Japanese patients with moderate-to-severe plaque psoriasis, erythrodermic psoriasis and generalized pustular psoriasis. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2015;29(6):1148– 1155.
[24]. Papp K, Menter A, Strober B, et al. Efficacy and safety of brodalumab in subpopulations of patients with difficult-to treat moderate-to-severe plaque psoriasis. J Am Acad Dermatol.2015;72(3):436–439. e1.
[25]. Celgene Corporation press release. Oral Otezla (apremilast) approved by the U.S. Food and Drug Administration for the treatment of patients with moderate to severe plaque psoriasis. 2014 Sept 23.
[26].Papp KA, Menter A, Strober B, et al. Efficacy and safety of tofacitinib, an oral Janus kinase inhibitor, in the treatment of psoriasis: a phase 2b randomized placebocontrolled dose-ranging study. Br J Dermatol. 2012;167:668–677.
[27]. Mamolo C, Harness J, Tan H, et al. Tofacitinib (CP-690,550),an oral Janus kinase inhibitor, improves patient-reported outcomes in a phase 2b, randomized, double-blind, placebo-controlled study in patients with moderate-to-severe psoriasis. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2014;28 (2):192–203.
论文作者:卢慧琼
论文发表刊物:《医师在线》2017年4月下第8期
论文发表时间:2017/6/15
标签：银屑病论文; 患者论文; 细胞论文; 生物制剂论文; 疗效论文; 安慰剂论文; 免疫论文; 《医师在线》2017年4月下第8期论文;