广西中医药大学附属瑞康医院 广西南宁市 530011
摘要：内皮祖细胞（endothelial progenitor cells，EPCs）是一种起源于骨髓的原始细胞。在生理或病理因素作用下，骨髓中的内皮祖细胞（EPCs）进入外周血循环，并且在一定条件下可定向分化为成熟的内皮细胞，对受损血管内皮具有修复作用。近年来对EPCs的研究发现，其与高血压病发生、发展有密切联系，其数量减少和功能紊乱都有可能导致人类患高血压病风险增高。而高血压作为独立危险因素对血管内皮祖细胞有损伤作用。本文对EPCs与高血压关系的研究进展进行综述。
关键词：内皮祖细胞；高血压；综述
血管内皮功能和结构的完整性是维持心血管系统稳态的基本条件。血管内皮损伤是多重危险因素导致心血管疾病发生的始动环节，也是高血压血管病变发生发展的重要因素[1-2]。大量试验资料表明，骨髓、外周血和脐血中存在能分化为内皮细胞并参与血管修复的内皮祖细胞（endothelial progenitor cells，EPCs）。当血管内皮损伤后，EPCs 由骨髓动员到外周血并归巢、迁移到损伤部位，并通过增殖、分化为内皮细胞，从而来修复损伤的内皮，是血管损伤重要的内源性修复机制之一[3-6]。而有研究发现，高血压患者的 EPCs 数量减少，凋亡率增加，增殖和黏附能力减弱，表明高血压血管损伤可能与EPCs 数量和功能下降有关[7-9]。
研究提示[10]：血管内皮祖细胞的数量和功能受损与心血管的危险因素呈负相关。尽管高血压是重要独立的心血管危险因素，但原发性高血压与血管内皮祖细胞的关系还尚未阐明。而血管内皮紊乱可导致高血压及其他血管疾病发生、发展。
1 EPCs概述
EPCs具有造血干细胞（CD34 和 CD133）和内皮细胞（KDR、CD31和 vWf）的标记，并在心血管病学中扮演重要的角色。在如组织缺血通过释放生长因子或细胞因子等因素的刺激下，动员骨髓EPC到外周血液，特异性归巢于缺血部位并代偿血管形成。
2 EPCs功能
2.1内分泌功能
EPCs可分泌许多生物活性物质，包括有VEGF、NO、血栓素A2、血小板生长因子、前列环素、白细胞介素8等。
2.2 内皮修复功能
外周循环成熟EPCs具有趋化、黏附、迁移和整合等作用，他们能到达内皮细胞损伤处并分化为成熟内皮细胞[11]。根据Griese等[12]的报道，给予球囊导致的颈总动脉内皮细胞损伤的动物模型中的自体EPCs在4天后，发现这些细胞附壁在受损颈总动脉内皮层，并且内皮修复率可达到60%。循环EPCs能够在内皮损伤部位形成新的内皮细胞，修复血管内皮。
2.3 血管再生功能
EPCs具有很强的特异性能够迅速动员到受损的血管，而这些外周循环细胞在受损血管修复过程中可改变细胞表型。它们通过旁分泌形式可分泌生长因子来促进新血管生成[13]，使干细胞激活，降低受损程度。受损组织可以释放一些因子，EPCs动员使它们聚集到受损伤组织[14]。这种血管形成能力的评价方式为：在体外将EPCs种植到含有人脐静脉内皮细胞的细胞外基质蛋白，观察其小管形成能力。
3 EPCs与高血压
研究表明高血压与内皮功能障碍关系密切，高血压可导致内皮损伤，引起内皮功能障碍及血管壁重塑。这种血管重塑过程使外周阻力升高，进一步加重血管内皮细胞的损伤，构成恶性循环。根据受试者的Framingham风险评分，EPCs的数目和心血管疾病的危险因素成负相关，循环EPCs减少的水平可以预测未来心血管事件的发生[15]。EPCs可维持内皮的完整和抑制内皮的激活，这种生物学作用在高血压引起的靶器官损害和并发症的发生、发展过程中起关键作用，甚至有可能涉及高血压本身的发病过程。Vasa等[16]通过对45名冠心病患者与健康志愿者的对比，确定各粥样硬化危险因素包括年龄、性别、高血压、糖尿病、吸烟、家族史等对EPCs功能和数量的影响程度，结果显示高血压因素降低EPCs迁移能力和数量。多元分析结果表明高血压是降低EPCs功能的主要独立因素，是不依赖其他危险因素而存在的明显的损害作用。
4 高血压对EPCs影响的机制
4.1阻碍EPCs动员
近年的研究发现，来源内皮细胞的一氧化氮合酶（eNOS）在MMP-9倚赖的EPCS动员中有重要作用[17]。eNOS缺失的Nos3（-/-）老鼠显示由膜结合Kit配体转化来的可溶性Kit配体减少，骨髓中MMP-9明显下降，血管内皮生长因子（VEGF）介导的EPCs动员也明显减弱，而在输注可溶性Kit配体后这种动员即可恢复[18]。在高血压等氧化应激状态下，BH4被过氧化物所氧化，从而eNOS解偶联失活。这种高血压引起的eNOS解偶联失活降低了EPCs从骨髓至外周血循环的动员。
4.2 促进EPCs老化或凋亡
原发性高血压患者的血中活性氧（reactive oxygen species，ROS）比健康人群明显升高。ROS是由细胞内线粒体电子传递链、NADPH氧化酶、黄嘌呤氧化酶等产生，在高血压等病理状态下这一平衡破坏会产生过多ROS致氧化应激，进一步促进了血压的升高。大量研究表明氧化应激可导致细胞的老化或凋亡，其原因在于ROS直接导致DNA 损伤，并通过活化SAPK通路、激活P53或诱导核转录因子-κB 表达促进细胞老化或凋亡[19]。Imanishi等[20]报道了较正常对照组，在自发性或醋酸脱氧皮质酮盐激发性高血压大鼠，EPCs老化明显增加，EPCS老化可通过半乳糖苷酶染色测定。在进一步观察37例高血压患者后，较12例正常血压对照者的外周血EPCs老化增多，且EPCs老化程度与高血压严重程度存在正相关。
5 高血压治疗与EPCs
高血压患者首先应该改变生活习惯，如体育锻炼、戒烟等。近年来发现这些高血压治疗方式能改善内皮祖细胞功能或数量，保护血管内皮，并可不依赖其降压的作用。有研究显示体育锻炼还能增加循环EPCs数目。Laufs等[22]将小鼠随机分为锻炼组和未锻炼组，结果发现锻炼组小鼠循环EPCs数目分别较对照组的水平明显升高，而 eNOS基因缺失的小鼠锻炼引起的EPCs动员却明显减少，表明锻炼后EPCs的上调与eNOS有关。
还有研究显示降压药物ACEI、ARB和CCB在降压之外能够改善EPCs功能或数量。Min等[23]给20例经冠状动脉造影证实的稳定性冠心病患者应用ACEI类雷米普利，治疗后循环EPCs数量及其体外增殖、迁移、黏附和血管生成能力明显提高。Bahlmann等[24]的研究表明ARB类奥美沙坦、依贝沙坦能够增加循环EPCs 数量且未通过降低血压的作用。他们可通过阻断Ang II导致端粒酶失活及EPCs的老化作用从而增加EPCs功能和数量[25]。
综上所述，高血压作为心血管疾病的主要危险因素之一，以氧化应激为基础的病理生理改变导致了内皮祖细胞的功能的损伤或可能数量的降低，从而使已有的血管内皮损伤更难修复和改善，加剧血管粥样硬化的进程。当然，我们需要进行大规模的临床实验来得出更客观、更有价值的临床依据，同时对其机制深入的探讨来更好的指导临床实践。
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参考文献：
[1]Tao J，Wang Y，Yang Z，et al.Circulating endothelial progenitor cell deficiency contributes to impaired arterial elasticity in persons of advancing age.J Hum Hypertens 2006；20：490–495.
[2]Tao J，Jin YF，Yang Z，et al.Reduced arterial elasticity is associated with endothelial dysfunction in persons of advancing age：comparative study of noninvasive pulse wave analysis and laser Doppler blood flow measurement.Am J Hypertens 2004；17：654–659.
[3]Oswald J，Boxberger S，Jorgensen B，et al.Mesenchymal stem cells can be differentiated into endothelial cells in vitro.Stem Cell 2004；22：377–384.
[4]Kuznetsov SA，Mankani MH，Gronthos S，et al.Circulating skeletal stem cells.J Cell Bid，2001；153：1133–1140.
[5]Kinnaird T，Stabile E，Burnett MS，et al.Local delivery of marrow-derived stromal cells augments collateral perfusion through paracrine mechanisms.Circulation 2004；109：1 543–549.
[6]Rehman J，Li J，Orschell CM，et a1．Peripheral blood endothelial progenitor cells are derived from monocyte ／ macrophages and secrete angiogenic growth factors．Circulation 2003；107：1164–1169．
[7]Yang Z，Chen L，Su C，et a1．Impaired endothelial progenitor cell activity is associated with reduced arterial elasticity in patients with essential hypertension.Clin Exp Hypertens 2010；32：444–452.
[8]Werner N，Kosiol S，Schiegl T，et a1．Circulating endothelial progenitor cells and cardiovascular outcomes．N Engl J Med 2005；353：999–1007．
[9]Vasa M，Fichflscherer S，Aicher A，et a1．Number and migratory activity of circulating endothelial progenitor cells inversely correlate with risk factors for coronary artery disease.Cir Res 2001；89：e1–e7．
[10]Urbich C，Dimmeler S.Risk factors for coronary artery disease，circulation endothelial progenitor cells，and the role of HMG-CoA reductase inhintors[J].Kidney Int，2005，67（5）：1672-6.2 Steiner S，Schaller G，Puttinger H，et al.History of cardiovascular disease is associated with endothelial progenitor cells in peritoneal dialysis patients[J].Am J Kidney Dis，2005，46（3）：520-8.
[11]Oswald J，Boxberger S，Jorgensen B，et al.Mesechymal stem cells can be differentiated into endothelial cells in vitro[J].Stem Cell，2004，2004（3）：377-384.
[12]Griese DP，Ehsan A，Melo LG，et al.Isolation and transplantation of autologous circulating endothelial cells into denuded vessels and prosthelic grafts：implications for cell-based vascular therapy[J].Circulation，2003，108（1）：2710-2715.
[13]Timmermans F，Plum J，Yoder MC，et al.Endothelial progenitor cells：identity defined[J].Stroke，2004，35（10）：2378-2384.
[14]Kocher AA，Schuster MD，Szaboles MJ，et al.Neovascularization of ischemic myocardium by human bone-marrow-derived angioblasts prevents cardiomyocyte apoptosis m reduces remodeling and improves cardiac function[J].Nat Med，2001，7（4）：430-436.
[15]Werner N，Kosiol S，Schiegl T，et al.Circulating endothelial progenitor cells and cardiovascular outcomes[J].N Engl J Med，2005，353（10）：999-1007.
[16]Vasa M，Fichtlscherer S，Aicher A，et al.Number and migratory activity of circulating endothelial progenitor cells inversely correlate with risk factors for coronary artery disease[J].Circ Res，2001，89：e1-e7.
[17]Heissig B，Hattori K，Dias S，et al.Recruitment of stem and progenitor cells from the bone marrow niche requires MMP29 mediated release of kit2 ligand[J].Cell，2002，109：625.
[18]Aicher A，Heeschen C，Mildner-Rihm C，et al.Essential role of endothelial nitric oxide synthase for mobilization of stem and progenitor cells[J].Nat Med，2003，9：1370-1376.
[19]Cai H，Harrison，David G.Endothelial dysfunction in cardiovascular diseases：the role of oxidant stress[J].Circ Res，2000，87（10）：840-844.
[20]Imanishi T，Moriwaki C，Hano T，et al.Endothelial progenitor cell senescence is accelerated in both experimental hypertensive rats and patients with essential hypertension[J].J Hypertens，2005，23：1831-1837.
[21]Murasawa S，Llevadot J，Silver M，et al.Constitutive human telomerase reverse transcriptase expression enhances regenerative properties of endothelial progenitor cells[J].Circulation，2002，106：1133-1139.
[22]Laufs U，Werner N，Link A，et al.Physical training increases endothelial progenitor cells，inhibits neointima formation，and enhances angiogenesis[J].Circulation，2004，109：220-223.
[23]Min TQ，Zhu CJ，Xiang WX，et al.Improvement in endothelial progenitor cells from peripheral blood ramipril therapy in patient s with stable coronary artery disease[J].Cardiovasc Drugs Ther，2004，18（3）：203-205.
[24]Bahlmann FH，de Groot K，Mueller O，et al.Stimulation of endothelial progenitor cells：a new putative therapeutic effect of angiotensinⅡ receptor antagonists[J].Hypertension，2005，45：526-530.
[25]Benndorf RA，Gehling UM，Appel D，et al.Mobilization of putative high-proliferative-potential endothelial colony-forming cells during antihypertensive treatment in patients with essential hypertension[J].Stem Cells Dev，2007，16（2）：329-338.
作者简介：唐莎莎（1984年），女（汉族），广西桂林，广西中医药大学附属瑞康医院住院医师。
论文作者:唐莎莎1,马晓聪2,梁丽3,潘茜4
论文发表刊物:《健康世界》2015年17期供稿
论文发表时间:2016/4/13
标签：内皮论文; 高血压论文; 血管论文; 细胞论文; 损伤论文; 因素论文; 功能论文; 《健康世界》2015年17期供稿论文;