益阳市人民医院泌尿外科 湖南益阳 413001
【摘 要】目的：探讨经外科手术治疗的膀胱癌患者预后及生存时间影响因素。方法：收集本院泌尿外科2002年1月至2012年1月期间分别行外科手术治疗的216例膀胱癌患者的临床资料，随访术后生存状况，计算术后1年、3年和5年生存率。根据相关研究，将13个因素作为评估膀胱癌预后的风险因素，并对每个变量分别进行Kaplan-Meier单因素生存分析，筛选出对预后复发有影响的风险因素，同时应用Cox比例风险回归模型对变量进行多因素生存分析，通过计算得到影响膀胱癌预后的危险因素。结果：216例膀胱癌患者，总体1年、3年、5年生存率分别为：95.8%、77.8%、59.3%。中位生存期为88.26个月。经单因素分析结果显示：吸烟、手术史、转移、手术方式、组织学分级高低、TNM分期均是影响预后的危险因素，其生存时间的差异有显著性；而性别、饮酒史、高血压病史、糖尿病病史对膀胱癌患者预后无明显影响。按年龄分层分析提示，上述预后危险因素的影响在年龄>60岁者中尤为显著。对上述各因素进行Cox回归分析发现：年龄、吸烟、手术史、手术方式、组织学分级高低、TNM分期与膀胱癌患者术后的预后有相关性。结论：年龄、吸烟、手术史、手术方式、组织学分级高低、TNM分期是影响膀胱癌患者术后生存的重要因素。
【关键词】膀胱癌；外科治疗；预后因素；生存分析
膀胱癌是我国泌尿外科最常见的恶性肿瘤，其中尿路上皮癌占 95％以上。其生物学行为极其复杂，临床表现也有很大差异[1]。根据肿瘤细胞浸润膀胱壁深度，将膀胱癌分为非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC，以往称为表浅性膀胱癌）[2-3]和肌层浸润性膀胱癌（MIBC）。NMIBC占总数的70%-80%，MIBC占20%-30%[4]。WTO2004分级法[5]根据癌细胞分化程度将膀胱癌分为高分化癌（低级）、中分化癌（中级）和低分化癌（高级），不同分级和分期的膀胱癌有着不同的治疗手段[6-7]。迄今为止，外科手术仍是该病主要治疗方案[8]。目前，学者们和临床医生研究报道多针对临床治疗方案，关于膀胱癌术后患者预后现状和影响因素报道所见甚少。本研究笔者采用膀胱癌术后预后可能影响因素对2002年1月～2012年1月在我院泌尿外科住院治疗的 216 例膀胱癌患者进行随访研究，现报道如下：
1 资料与方法
1.1 一般资料
本组膀胱癌216例。全部患者均于2002年1月至2012年1月在益阳市人民医院泌尿外科住院诊治，经术后病理学检查证实为膀胱癌，且术后肿瘤细胞分级明确（男性168人，女性48人，男：女为3.5：1，最大年龄89岁，最小年龄8岁，中位年龄60.73岁），细胞分级按照WHO 2004版组织学分级标准[5]，TNM分期按照WHO2009年第7版病理学分期标准[9]。具体临床资料（见附表1）。
1.2 纳入标准与排除标准
纳入标准：①具有膀胱癌典型的临床表现和体征；②均确诊为膀胱癌；③均有手术指征并且在我院我科行外科手术治疗；④经两位副主任以上泌尿外科医师评估能够耐受整个治疗过程；⑤均愿意配合随访，并坚持随访；⑥均自愿参加本研究且签订知情同意书[10]。
排除标准：①合并其他脏器严重功能障碍无法耐受手术；②有手术禁忌证；③有麻醉禁忌证；④不愿意或者无法坚持随访；⑤有语言沟通障碍、听力障碍或者存在严重的认知功能障碍，无法与医务人员进行有效交流和沟通；⑥有精神疾病，无完全行为能力。
1.3 随访情况
设计术后随访表，216例患者根据情况分别采用如下随访方式：a.电话随访；b.住院复查时随访；c.后续门诊复查或膀胱灌注时随访。
随访内容：手术后基本情况、复查情况、膀胱灌注情况、复发情况、再次手术情况、是否死亡及死亡原因、死亡时间等。
随访时间截止在2016年7月1日，最长随访时间132月，最短随访时间10月，中位随访时间71月。最终194例患者获得随访，22例患者失访，失访率为10.2%。失访按截尾数据处理，生存时间以月为单位计算。
1.4 统计学方法
对216例膀胱癌患者经SPSS 15.0统计软件处理，通过计算分别得出经外科手术治疗的膀胱癌患者的5年的生存曲线。根据相关性研究报告，将可能影响膀胱癌预后的相关13项因子进行单因素分析。单因素分析采用Kaplan-Meier方法对生存资料进行统计描述，计算各组研究指标患者的累积生存率，同时绘制累积生存曲线，差异有无统计学意义经Log-Rank法检验，经单因素分析初步筛选出对膀胱癌生存率差异有统计学意义的预后因素，同时进行Cox多因素分析，采用Backward：LR法（向后逐步回归法）得出对膀胱癌患者手术治疗后预后生存时间有显著影响的因素。进入模型和从模型中剔除变量的水平定位a=0.05。
2 结果
2.1各组生存率
按Kaplan-Meier法得出，膀胱癌患者手术治疗后总体1年、3年、5年生存率分别为95.8%、77.8%、59.3%（见附表2和图1）。
表2 寿命表
2.4 216例膀胱癌患者手术治疗后预后的多因素分析结果
对216例手术治疗的膀胱癌患者行Cox Regression多因素分析，详见见表4。如表4可知：年龄、吸烟、手术史、手术方式、组织学分级、病理TNM分期共6个因素差异有统计学意义（P< 0.05），是影响膀胱癌患者预后的独立因素；而是否转移的P=0.086，差异均无统计学意义（P>0.05），说明对膀胱癌患者的长期生存无显著相关。
表4 膀胱癌患者预后影响因素的COX模型分析结果
3 讨论
膀胱癌是泌尿系统最常见的恶性肿瘤，术后极易复发。因此影响其预后的因素也引起了国内外学者的广泛关注，由于各研究选取的参数、病例标准以及统计学方法不同，研究结果亦有较大差异。
Matsui 等[11]认为膀胱移行细胞癌预后的主要危险因素为病理分期、肿瘤大小、手术方式。本研究结果表明，年龄是影响膀胱癌预后的因素之一，这与Rodriguez 等[12]的研究结果相同。一方面随着年龄增长，机体衰老，免疫力降低，术后恢复能力减弱，以及心理上对手术等强大刺激适应能力下降；另一方面年龄愈大，肿瘤恶性程度增高，临床症状相对严重，预后越差。
从 COX 模型分析结果来看，无论是单因素还是多因素分析，组织学（细胞）分级都是影响膀胱癌术后生存的最主要因素，因此组织学分级是影响肿瘤进展的重要因素之一，这一点与 Yamada 等[13]报道结果相一致。膀胱癌的组织学分级反应了肿瘤细胞的分化程度，肿瘤细胞分化程度越低，其级别越高，肿瘤细胞生长速度越快，发生转移的可能性越大，预后越差[14]。
肿瘤TNM分期[15]直接反映了肿瘤的恶性程度。肿瘤侵犯膀胱壁的深度，分期越高，肿瘤侵犯的越深，其潜在的侵袭性也越大，未被完全切除导致肿瘤残留的可能性也越高，且术后辅助治疗时大分子量的化疗药物也不易在切除创面深层达到有效作用浓度，所以肿瘤的复发概率也就越高，预后也越差。
针对吸烟，我们的研究表明，吸烟可能对膀胱癌患者的预后有影响（RR=1.5525、95%CI=1.004-2.399、P=0.048，P<0.05）。吸烟影响预后的机制目前尚不清楚。经查阅相关专业理论后认为[16]，该因素是目前最为肯定的膀胱癌致病危险因素，约30%-50%的膀胱癌由吸烟引起，吸烟可使膀胱癌危险率增加2-4倍，其危险率与吸烟强度和时间成正比。其对患者预后的影响可能与吸烟患者机体抵抗力低下，烟草中含有的多种芳香胺的衍生物致癌物质使肿瘤易复发，以及对心血管疾病的影响有关。
就手术方式因素分析，216例膀胱癌患者中采用膀胱肿瘤电切术者有96例、膀胱部分切除术90例、膀胱全切术有30例，就生存时间而言，电切术患者预后较好，部分切次之，全切术预后最差；但是，手术方式主要依据肿瘤部位、大小、数目、类型，是否复发等而定的，故并非手术方式决定预后因素，可能与肿瘤细胞分期有关[17]。但是，不同手术方式对患者的打击（机体以及心理上）也不容忽视。
有无手术史对膀胱癌患者预后有影响，生存时间有统计学差异，无手术史的患者预后较有手术史组相对较好[18]。这可能是因为有手术史者，机体抵抗力较无手术史者低下。手术局部有粘连，增加了手术难度。
本研究对13个拟变量中，性别、饮酒对膀胱癌的预后无关容易理解。这与相关文献研究结果相同，认为性别是膀胱癌发病的相关因素，其中男性不良生活习惯（喝酒等）是膀胱肿瘤发病的主要原因，但与膀胱癌术后复发无直接的联系，这一观点也在本研究最终的结果中得到证实。性别、饮酒在纳入膀胱癌单因素及多因素分析时均提示没有统计学意义，认为对预后影响没有明显差异。
对于糖尿病病史的影响，本资料可能由于糖尿病患者太少，并不一定说明有糖尿病病史对生存时间无影响。由于数量太少，可能导致偏倚。Insang Hwang等[19]学者认为，糖尿病和膀胱癌的风险已经不一致，但是长期暴露于高胰岛素血症或高血糖症是一种可能的因素诱导肿瘤细胞亲增殖和转移。至于糖尿病贡献膀胱癌走向仍不明朗，需进一步的调查研究。
对于高血压病史对膀胱癌手术后预后的影响，相关文献报道不多，本研究高血压组与非高血压组在预后无差异，生存时间无统计学差异（P=0.115>0.05），表明是否有高血压病史可能不会影响膀胱癌预后。B. Ma等[15]学者研究认为有相关淋巴管浸润和远处转移是不良预后的预测，导致膀胱癌复发和影响手术治疗效果。本研究单因素分析说明有转移病史对膀胱癌患者预后有影响，有显著的统计学差异（P<0.001），有转移组预后较无转移组差。
综上所述，影响膀胱癌预后的因素是多方面的，如果仅对其中的某一个因素单独进行分析，有较大的局限性，因为有些因素在单因素分析中似乎与预后有关，而实际意义却不大；还有些因素仅在其他因素的共同作用下才对预后产生影响。寿命表法、Log-rank 检验、COX 比例风险模型相结合的方法对随访资料进行生存分析，能定量筛选和综合分析各种预后因素的作用，克服混杂因素干扰，是确定肿瘤患者预后因素的较好方法，能够有效地从诸多因素中找出影响患者预后的主要因素[20]。针对不同患者的临床、病理特征进行预后评估，从而有效地指导临床干预，以提高患者的长期生存率。
有关膀胱癌外科手术治疗预后因素的研究需要尽可能地去除系统误差，通过相同的试验方案，进行多中心、随机、对照、长期的研究，这样得出的结论才有说服力和临床治疗的指导价值，也是在今后的研究和学习过程中值得注意的方面。
参考文献：
[1]吴阶平.吴阶平泌尿外科学[M].济南：山东科学技术出版，2007：965 -980.
[2]SauterqAlgabaF，AminM，et al.Tumour of urinary systeln：non-invasive Urothelial neoPlasia.hiEble JN，Sauterq EP stein JI，Sestetherm，eds.WHO Classifieation of tumour of urinary system and male genital organs.lyon[M].lareePress，2004，23：121-126
[3] Bemard Gattegno.TIG3 bladder cancer：eonser vativemanagement or cystectomy?[M].Euro Pean Urology，2004，45：399-400
[4]BordenLS，ClarkPE，HallMC.Bladder cancer[J].CurroPinoneol，2004，16：257-262
[5]Maxilharan M Soloway MS.Optimal management of the TIG3 bladder cancer [M].Urol Clin North Aln，2005，32：133-145
[6]ChristoPherY，Thomas Dan Theodoreseu. Moleeular markers of Prognosis and novel therapeutie strategies for urothelial cell careinomas[M].W6rldJUrol，2006，24：565-578
[7]Sauter G，Algaba F，AminM，et al.Tumour of systeln：non-invasive urothelial neoP- lasia.In Eble JN，Sauter G Epsteinjl，Sestetherm，eds.WHO Classifieation of tumour of urinary system and male genital organs[J].lyon：IARCC Press，2004，34：147- 149
[8]Yíldíz H，Durmus AS，Simsek H，et al. Protective effect of sildenafil citrate on contralateral testis injury after unilateral testicular torsion/detorsion [J]. Clinics（Sao Paulo），2011，66（1）：137-142.
[9]Sobin LH，Gospodariwicz MK，Wittekind C，et al.TNM Classification of Malign-ant Tumors.UICC International Union Against Cancer.7th ed. UNITED KINGDOM，WileyBlackwell，2009：262-265.
[10]徐俊，杨凯. 膀胱癌术后患者预后影响因素调查研究[J]. 中国现代医生，2013，51（2）：7-8.
[11]Matsui Y，Utsunomiya N，Ichioka K，et al.Risk factors for subsequent development of bladder cancer after primarytransitional cell carcinoma of the upper urinary tract[J]．Urology，2005，65（2）：279-283.
[12]Rodriguez Alonso A．Multivariate analysis of recurrence and progression in stage T1 transitional-cell carcinoma of the bladder．Prognostic value of p53 and Ki67[J]. Actas Urol Esp，2003，27（2）：132-141．
[13]Yamada T，Tsuchiya T.Analysis of factors affecting reccurenceand prognosis of superficial bladder cancer-study of 800 patients[J]．Nippon Hinyokika Gakkai Zasshi，2006，97（1）：33-41．
[14]Wang F，Yu Q，Liu Y. A clinical analysis and prognostic study of 62 cases with T1G3 urothelial carcinoma of the bladder [J]. The Chinese-German Journal of Clinical Oncology，2012，11（4）：233-236.
[15]Ma B，Li H，Zhang C，et al. Lymphovascular invasion，ureteral reimplantation and prior history of urothelial carcinoma are associated with poor prognosis after partial cystectomy for muscle-invasive bladder cancer with negative pelvic lymph nodes [J]. European Journal of Surgical Oncology the Journal of the European Society of Surgical Oncology & the British Association of Surgical Oncology，2013，39（10）：1150-1156.
[16]Brennan P，Bogillot O，Cordier S，et al.Cigarette smoking and bladder cancer in men：a pooled analysis of 11 case control studies[J].Int J Cancer，2000，86（2）：289-294.
[17]Babjuka M，Sylvester R，Kaasinen E，et al. EAU Guidelines on Non-Muscle-Invasive Urothelial Carcinoma of the Bladder[J]. European Urology，2008，59（6）：997-1008.
[18]Otto W，May M，Fritsche H M，et al. Analysis of Sex Differences in Cancer-Specific Survival and Perioperative Mortality Following Radical Cystectomy：Results of a Large German Multicenter Study of Nearly 2500 Patients with Urothelial Carcinoma of the Bladder[J]. Gender medicine，2012，9（6）：481.
[19]Hwang I，Jung S I，Nam D H，et al. Preoperative hydronephrosis and diabetes mellitus predict poor prognosis in upper urinary tract urothelial carcinoma [J]. Canadian Urological Association journal = Journal de l'Association des urologues du Canada，2013，7（3-4）：215.
[20]赵凯亮，胡云飞，杨川等. 膀胱癌 198 例预后的 COX 模型分析[J].实用医学，2010，26（12）：2157-2159
附表和图：
表1 216例膀胱癌患者临床数据赋值和统计资料表
论文作者:欧阳新军,吴晓波,向克明,黄健云,徐维
论文发表刊物:《中国结合医学杂志》2018年1期
论文发表时间:2018/6/4
标签：膀胱癌论文; 因素论文; 患者论文; 手术论文; 肿瘤论文; 术后论文; 统计学论文; 《中国结合医学杂志》2018年1期论文;