（梧州市中医医院 广西梧州 543200）
摘要：目的 为临床提供新制剂疏邪胶囊，并观察其临床疗效。方法 研究疏邪胶囊的制备方法，建立质量控制方法并观察其对慢性乙型肝炎的疗效。结果 疏邪胶囊制备工艺简单，质量稳定，检测方法简便易行，采用对照法进行临床观察，其改善慢性乙型肝炎症状优于对照组，改善慢性乙型肝炎血常规、肝功能与对照组无明显差异；改善慢性乙型肝炎HBV M、HBV DNA与治疗前无明显差异，疗效不及对照组。结论 本制剂制备工艺合理，质控方法可靠，改善症状及肝功能疗效确切。
关键词：疏邪胶囊；制备工艺；质量标准；临床观察
ABSTRACT：Objective：Preparation and Clinical Observation of Shuxie Capsule.Methods Preparation of Shuxie Capsule and Its Therapeutic Effect on Chronic Hepatitis B.Results：There was no significant difference between Shuxie capsule and control group in improving blood routine and liver function of chronic hepatitis B，and no significant difference in improving HBV M and DNA of chronic hepatitis B before and after treatment.conclusions：Reasonable preparation technology of Shuxie capsule，definite curative effect.
Key word：Shuxie Capsule，Preparation process，quality standard，Clinical observation
慢性乙型肝炎的病因是由于疫毒侵袭；病机的关键在于影响了肝的疏泄功能。疏肝透邪是治疗肝病的基本大法，这是以肝脏的生理功能为基础的。通过疏肝可达到透邪解毒，利湿散瘀的目的。我们应用中药制剂疏邪胶囊治疗慢性乙型肝炎，通过对临床的主要症状、外周血肝功能、病毒标志物等指标的观察，取得了一定的临床效果。
1 药物制备
1.1 处方组成
疏邪胶囊由柴胡10g 枳壳10g 赤芍12g 郁金10g 川楝子12g 薄荷9g 牡丹皮9g 茵陈15g 木通9g 栀子10g 黄柏10g 田基黄10g十二味中药组成。
1.2制备工艺
以上十二味，薄荷碎成细粉，除薄荷粉外，其它各药加水煎煮3次，每次沸后1. 5 h。合并煎煮液，浓缩后加乙醇使其含醇量约为70%，静置48 h，过滤。滤液回收乙醇后，加水稀释，冷藏，过滤，弃去沉淀。滤液浓缩后加薄荷粉，混匀，置烘箱中60℃烘干，粉碎，灭菌，装入硬胶囊使成0. 32g/粒，即得。
2 质量标准
2.1 性状
本品为胶囊剂，内容物为棕色粉末，气微香，味微苦。
2.2 鉴别
2.2.1 显微镜检 取样品涂片，美蓝染色，显微镜观察可见腺鳞头部8细胞，直径约至90μm，柄单细胞；小腺毛头部及柄部均为单细胞；非腺毛1～8细胞，常弯曲，壁厚，微具疣突；下表皮气孔多见，直轴式。
2.2.2 显色反应 ①检查方法取样品约1g，经微量升华得油状物，加硫酸2滴及香草醛结晶少量。
②结果判断：初显黄色至橙黄色，再加水1滴，即变紫红色。
2.2.3 薄层色谱试验
①仪器、设备：天平、玻璃漏斗、量筒、层析缸、点样毛细管等。
②试剂、材料：石油醚（60~90℃）、香草醛硫酸试液、乙醇、苯、乙酸乙酯、硅胶G薄层板。
③对照品：缺薄荷阴性样品。
④操作方法取样品2.5g加石油醚（60~90℃）5ml，密塞，振摇数分钟，放置30分钟，滤过，滤液挥至1 ml，作为供试品溶液。另取薄荷对照药材0.5g，同法制成对照药材溶液。再取缺薄荷阴性样品，加石油醚（60～90℃）制成每1ml含2mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法试验，吸取上述供试品溶液30~60μl、对照药材溶液和对照品溶液各10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以甲苯-乙酸乙酯（19∶1）为展开剂，展开，取出，晾干，喷以香草醛硫酸试液-乙醇（1∶4）的混合溶液，在100℃加热至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点；阴性样品无此斑点。（见图1）。
图1：疏邪胶囊中薄荷薄层色谱。1-3. 疏邪胶囊供试品，
4. 薄荷对照药材，5. 缺薄荷阴性样品
2.3检查本品符合《 中华人民共和国药典》2000 年版一部，胶囊剂项下有关的各项规定（附录IL）[1]。
3临床观察
3.1.1观察对象
60例CHB患者均来自梧州市中医医疗集团。其中男41例、女19例；年龄21-62岁，平均39±9.7岁。诊断标准符合2010年组织国内有关专家制订的《慢性乙型肝炎防治指南》[2]慢性乙型肝炎的相关标准。其中CHB轻度43例，中度17例，病程最短18个月，最长11年，平均3.5±2.1年。
3.1.2诊断标准
诊断标准符合中华医学会肝病学分会和感染病学分会于2010年组织国内有关专家制订的《慢性乙型肝炎防治指南》慢性乙型肝炎的相关标准。
1．HBeAg阳性慢性乙型肝炎：血清HBsAg、HBeAg阳性、抗-HBe阴性，HBV DNA阳性，ALT持续或反复升高，或肝组织学检查有肝炎病变。
2．HBeAg阴性慢性乙型肝炎：血清HBsAg阳性，HBeAg持续阴性，抗-HBe阳性或阴性，HBV DNA阳性，ALT持续或反复异常，或肝组织学检查有肝炎病变。
根据生物化学试验及其他临床和辅助检查结果，上述两型慢性乙型肝炎也可进一步分为轻度、中度和重度。
3.1.3纳入标准
慢性乙型肝炎患者纳入标准：符合《病毒性肝炎防治方案》中华医学会肝病学分会、传染病与寄生虫病学分会修订《中华肝脏病杂志》2000年病情分度标准：
（1）轻度：临床症状、体征轻微或缺如，肝功能指标仅１或２项轻度异常；Ｂ超检查肝脾无明显异常改变。正常2倍≤ALT和/或AST（IU/L）≤正常３倍，胆红素（μmol/L）≤正常2倍，白蛋白（A）（g/L）≥35，A/G≥1.4，电泳γ球蛋白（γEP）（%）≤21，凝血酶原活动度（PTA）（%）＞70，胆碱酯酶（CHE）（U/L）*＞5400。HBV DNA ≥105 拷贝/ml。
（2）中度：症状、体征、实验室检查居于轻度和重度之间；Ｂ超可见肝内回声增粗，肝脏和/或脾脏轻度肿大，肝内管道（主要指肝静脉）走行多清晰，门静脉和脾静脉内径无增宽。ALT和/或AST（IU/L）＞正常３倍，胆红素（μmol/L）＞正常２倍～正常5倍，白蛋白（A）（g/L）＜35～＞32，A/G＜1.4～＞1.0，电泳γ球蛋白（γEP）（%）＞21～＜26，凝血酶原活动度（PTA）（%）70～60，胆碱酯酶（CHE）（U/L）*≤5400～＞4500。HBV DNA ≥105 拷贝/ml。
（3）符合中华中医药学会内科肝胆病学组、世界中医药联合学会肝病专业委员会、中国中西医结合学会肝病分组制定的《慢性乙型肝炎中医诊疗专家共识》（2012年1月）的湿热蕴结、肝郁气滞混杂兼见证。
主症：①两胁胀痛；②善太息，暖气稍舒；③情志抑郁；⑤身目黄染，黄色鲜明；⑥小便黄赤；⑦口干苦或口臭；⑧舌苔黄腻。
次症：①胸闷，或纳呆，或腹胀；②恶心或呕吐；③大便秘结或粘滞不畅；④胸胁胀；⑤脉弦滑或滑数。
凡具备主症中2项加次症2项，可定为本证。
3.1.4排除标准
（1）排除有明显的肝、肾或心功能衰竭，严重的全身感染或恶性疾病，有代谢免疫性疾病或接受免疫抑制剂治疗的患者；实验过程中有以上任何一条者，退出实验，亦排除在外。
（2）排除肝纤维化、肝硬化、肝癌者。
（3）重度慢性乙型肝炎：有明显或持续的肝炎症状，且无门静脉高压征者。实验室检查血清ALT和/或AST反复或持续升高，白蛋白≤32g/L，胆红素大于５倍正常值上限、凝血酶原活动度60%～40%，胆碱酯酶＜2500U/L。
3.1.5 分组
收集60例CHB患者，随机分为2组。每组各30例，分别运用疏邪胶囊、阿德福韦酯片进行治疗，即治疗组（疏邪胶囊组）、对照组（阿德福韦酯组[3]）。
3.1.6 给药方法
治疗组：疏邪胶囊口服，一次2粒，一天三次。
对照组：阿德福韦酯片10mg，口服，一天一次。
3.1.7观察指标
观察治疗前、治疗后3个月、治疗后6个月血清学指标（血常规、肝肾功能、乙型肝炎病毒血清学标志物HBVM和HBV-DNA）变化。观察症状：口苦、纳呆、腹胀、胁痛。
3.1.8数据处理：
应用SPSS 19.0软件包进行统计处理，数据以均数±标准差（）表示，采用单因素方差分析方法，组间进行t检验比较，P<0.05时具有显著性差异。
3.2 结果
3.2.1 治疗前后血常规的变化（表1）
表1 治疗前后血液 WBC（白细胞）、HGB（血红蛋白）、PLT（血小板）的变化（）
治疗前两组症状无差异性，治疗组治疗后3、6个月与治疗前比较均有显著性差异（P<0.05）；对照组治疗后3个月与治疗前比较无显著性差异（P>0.05）；对照组治疗后6个月与治疗前比较有显著性差异（P<0.05）；（见表5）
4 讨论
制备工艺中，滤液回收乙醇后，加水稀释并冷藏，是使无效成分充分沉淀。质量标准中“鉴别”项，显微镜检主要观察薄荷，化学试验则为进一步检测；薄层鉴别主要检测薄荷有无或提取是否合理高效。
中医认为，慢性乙型肝炎的病因是由于疫毒侵袭；病机的关键在于影响了肝的疏泄功能。无论病邪侵入卫气营血分、上中下三焦、三阳三阴六经、五脏六腑，或影响气血津液等，它们只是用来表示病理阶段不同，病位深浅有异，病势发展的进退，病情变化的轻重而已，其机理均是影响机体气机、气化，应根据患者病情病势之不同，顺其脏腑之性，因势利导，使病邪由脏出腑，由腑出经，由经出络，由深出浅，由里出表，以致外达而解的一种内涵广泛的驱邪治疗方法。
疏肝透邪法的基本方是四逆散[5]，出自张仲景《伤寒论》，本方具有透邪解郁、疏肝理气、调和肝脾的作用。疏邪汤是本地民间流传上百年治疗胁痛的验方，是根据本地区气候、发病特点，在四逆散基础上加减变化而成，是民间临床常用治病中药汤剂，经几代老中医传承使用，疗效显著，本方集疏肝、养肝、解毒透邪散瘀为一体，扶正祛邪，消补兼施。适用于慢性乙型肝炎肝气郁滞、肝胆湿热兼见证。
疏邪胶囊严格按照《中药新药研究的技术要求》进行研制，结合中医药的传统理论，运用中药现代制剂的制备方法进行制备，同时建立稳定、可控的质量标准，以符合中药现代化的要求。在本制剂研制的同时，将加强中药药理的研究，探讨中药治疗慢性乙型肝炎的机理，该制剂的研制必将提高医院制剂的科技含量，为中药治疗慢性乙型肝炎拓展更广阔的空间。
治疗后肝功能、HBV DNA定量的变化：两组患者随治疗时间的延长，肝功能逐渐改善，ALT、AST逐渐复常并稳定，治疗组HBV DNA定量稍微下降，但差异无统计学意义（P>0.05），对照组HBV DNA定量逐渐下降，差异有统计学意义（P<0.05），说明对照组降低HBV DNA数量的效果优于治疗组，但两组对改善肝功能的疗效都是值得肯定的。两组患者治疗后的病毒学、生化学及血清学情况比较：治疗后3、6个月两组的ALT复常率逐渐提高，组间比较，治疗组与对照组ALT复常率差异无统计学意义（P>0.05）；两组患者的HBsAg转阴、HBeAg血清转换率间比较，对照组明显高于治疗组，差异有统计学意义（P<0.05）；两组患者的HBV DNA转阴率比较，对照组的HBV DNA转阴率明显高于治疗组（P<0.05）；以上对比说明，治疗组与对照组ALT复常率都是逐渐提高，治疗效果没有显著差异，治疗组的HBsAg转阴、HBeAg血清转换率、HBV DNA转阴率在治疗前后没有明显差异，但对照组的HBsAg转阴、HBeAg血清转换率、HBV DNA转阴率在治疗前后有显著差异，明显优于治疗组。治疗后症状变化的比较：治疗组治疗后3、6个月与治疗前比较均有显著性差异（P<0.05），对照组治疗后3个月与治疗前比较无显著性差异（P>0.05），对照组治疗后6个月与治疗前比较有显著性差异（P<0.05），说明治疗组改善患者症状时间上优于对照组，改善症状的程度上同样优于对照组。通过对比，治疗组在改善症状方面优于对照组，两组在改善肝功能方面没有明显差异，对照组在HBsAg转阴、HBeAg血清转换率、HBV DNA转阴率方面明显优于治疗组；在接下来的研究中，有必要大样本继续观察疏邪胶囊疗效，是否可以寄希望于辨证论治、优化组方来提高HBsAg转阴、HBeAg血清转换率、HBV DNA转阴率，是我们医护团队需要思考和实践的问题。
本研究从生化、生物学角度研究疏邪胶囊、阿德福韦酯治疗前后不同时间点CHB患者外周血肝功能、病毒标志物的变化，从而探讨疏邪胶囊治疗CHB的临床疗效，进而不断探讨疏肝透邪法治疗CHB的应用前景；为该地区乙肝防控、诊治提供一定的科学依据。
参考文献
[1]国家药典委员会编. 中华人民共和国药典[S].一部，北京：化学工业出版社，2000：57
[2]中华医学会肝病学分会编.慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）.2010，06-0003-05：672-7185
[3]王永怡.阿德福韦治疗慢性乙型肝炎临床研究现状[J]抗感染药学，2004年6月第1卷第1期14-16
[4]国家中医药管理局主编.中医病证诊断疗效标准[M]. 南京：南京大学出版社，1995：232 -233.
[5]罗春霞.四逆散合四君子汤治疗乙型肝炎肝硬变39例[J].?河南中医，2015，35?（2）：293-295.
基金项目：2014年梧州市科学研究与技术开发计划项目，项目名称：疏邪胶囊的研制及治疗慢性乙型肝炎的临床观察，项目编号：201402058，所属专项：民生科技专项.
论文作者:胡展瑞,文黛薇,莫湘,孙玉霞,梁杰豪,徐守权,张
论文发表刊物:《航空军医》2019年4期
论文发表时间:2019/6/5
标签：乙型肝炎论文; 胶囊论文; 对照组论文; 差异论文; 薄荷论文; 肝功能论文; 阴性论文; 《航空军医》2019年4期论文;