杨会欣 赵灵敏 贾子馨（河北省新乐市医院神经内科 河北新乐 050702）
【摘要】目的 观察吡贝地尔联合尼莫地平治疗一氧化碳中毒迟发性脑病的效果。方法 一氧化碳中毒迟发脑病患者100 例，分为治疗组（50 例），对照组（50 例），均给与常规治疗，治疗组同时加用吡贝地尔及尼莫地平，连续治疗8周。治疗8周进行MMSE、HDS-R、ADL评分；治疗前后行心电图、血常规、生化全项检查及记录不良反应。结果 治疗8周后MMSE、HDS-R评分2组均高于治疗前，治疗组优于对照组，差异有统计学意义；8周后ADL评分2组均低于治疗前，治疗组下降幅度高于对照组，差异有统计学意义；治疗前后无心电图、血常规、生化全项检查差异，无不良反应。结论 吡贝地尔联合尼莫地平治疗一氧化碳中毒迟发性脑病效果显著。
【关键词】 一氧化碳中毒迟发脑病 多巴胺受体激动剂 吡贝地尔 尼莫地平
【中图分类号】R969 【文献标识码】A 【文章编号】1672-5085（2013）34-0081-02
【Abstract】Objective: To observe piribedil and nimodipine application in delayed encephalopathy of carbon monoxide poisoning caused on the impact of dystonia. Method: 100 patients of carbon monoxide poisoning delayed encephalopathy, divided into a treatment group (50 cases) and control group (50 cases) were given conventional treatment, the observation group plus piribedil nimodipine continuous treatment 8 weeks. MMSE, HDS-R, ADL score eight weeks of treatment; treatment before and after the electrocardiogram, blood, biochemical full inspection and recording of adverse reactions. Results: After 8 weeks of treatment, MMSE, HDS-R ratings were higher than before treatment, the observation group than the control group, the difference was statistically significant; ADL scores were lower than before treatment, the observation group decreased after 8 weeks higher than those in the control group, the difference was statistically significant; electrocardiogram, blood, biochemical full inspection differences before and after treatment, no adverse reactions. Conclusion: piribedil and nimodipine treatment delayed encephalopathy of carbon monoxide poisoning effect significant.
【Key words】 chronic encephalopathy of carbn monoxide poisoning dopamine receptor agonist piribedil nimodipine
一氧化碳中毒迟发脑病( chronic encephalopathy of carbn monoxide poisoning , CEOCMP) 是指一氧化碳中毒患者经过积极抢救，在急性中毒症状缓解后经过数天或数周表现正常或接近正常的“假愈期”后，再次出现精神异常、神智不清、锥体系或锥体外系等脑病症状,其发生率为12 %[1] 。CEOCMP 发生的关键与其首次治疗是否彻底密切相关,因CEOCMP 有进行性加重的趋势,治疗棘手、目前缺乏行之有效的治疗手段,故探索其治疗有极其重要的意义。
一、资料与方法
1．一般资料 我院2006-01－2012-01住院诊断为一氧化碳中毒迟发脑病患者100例，符合以下诊断标准：（1）有明确一氧化碳中毒史；（2）发病初期均有昏迷过程；（3）经救治意识基本恢复正常之后，出现高级神经功能损害、精神症状、病理征、锥体外系损害等临床表现；（4）发病前无运动障碍性疾病、痴呆、脑血管疾病以及精神疾病等。随机分为治疗组及对照组各50例，对照组男26例，女24例，平均年龄（43±12）岁；治疗组男29例，女21例，平均年龄（42±13）岁。2组患者病程、病情、年龄、性别差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。患者均有明确的昏迷史，治疗1-3d后意识转清，迅速恢复到与中毒前相似的状态，即假愈期。在急性一氧化碳中毒后2-30 天患者出现迟发性脑病，病情迅速加重，生活不能自理。
2．临床表现：入组的患者均出现不同程度的痴呆和智能障碍。其主要表现为反应迟钝、记忆力、理解力差，定向力减退，表情淡漠，不语，大小便失禁，生活不能自理及锥体外系症状（表现为表情呆滞，面具脸，四肢僵硬等）。 符合迟发性脑病的诊断标准，
3．辅助检查：头颅CT检查结果显示：双侧大脑半球白质密度减低，双侧苍白球可见对称或不对称片状低密度影，边缘模糊；30例头颅MR示侧脑室周围，双侧半卵圆中心对称性片状等或长T1、长T2异常信号。
4．治疗：患者入院后随机分为治疗组和对照组(各50 例)。在常规治疗(吸氧、脱水、神经保护剂、防感染、维持水电解质平衡)基础上, 治疗组在常规治疗的基础上加吡贝地尔和尼莫地平，方法为口服吡贝地尔50 mg，每天2次。尼莫地平0．1～0．2 mg. Kg -1. d -1加入生理盐水250～500 ml，用输液泵避光静脉泵人，6—8 h滴完，10 d为一个疗程。之后改为口服尼莫地平片30 mg/次，每天3次，2个月为一个疗程。
5．疗效标准评定：２组治疗４周及８周进行MMSE、ADL、HDS-R评分。MMSE为简易智能状态检查量表，ADL为日常生活能力量表，HDS-R为长谷川痴呆量表改良量表，均可评价认知功能障碍。其中MMSE 得分初中及以上组≤24分，小学组≤20分，文盲组≤17分者为阳性；HDS-R共9项，总分30分，≤20分为痴呆，＞20分非痴呆。
6．统计学分析应用SPSS 13.0 统计软件，计量资料用-x±S表示，采用t 检验，计数资料采用χ2 检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。
7．安全性评估 主要包括药物不良反应和严重不良反应的监测、记录治疗前以及治疗８周后心电图、血常规、肾功能、肝功能等各项检查。
二、结果
1 2组患者治疗前后MMSE评分结果比较 2组治疗前MMSE评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗组治疗后4周、8周MMSE评分均高于同期对照组，2组、4周、8周MMSE评分比较，差异有统计学意义（P＜0.05），详见表１。
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表1 2组患者治疗前后MMSE评分对比
组别n治疗前治疗后4周治疗后8周
治疗组5014.21±3.5723.45±4.67＃25.46±5.34＃
对照组5014.71±3.7217.68±5.6819.47±5.79
注：与对照组相同时间点比较，＃P＜0.05
2 2组患者治疗前后ADL评分结果比较 2组治疗前ADL评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗组治疗后4周、8周ADL评分均低于同期对照组，2组、4周、8周ADL评分比较，差异有统计学意义（P＜0.05），详见表2。
表2 2组患者治疗前后ADL评分对比
组别n治疗前治疗后4周治疗后8周
治疗组5017.21±3.9711.05±5.66＃8.86±4.14＃
对照组5017.71±3.8214.68±6.3812.44±5.39
注：与对照组相同时间点比较，＃P＜0.05
3 2组患者治疗前后HDS-R评分结果比较 2组治疗前HDS-R评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗组治疗后4周、8周HDS-R评分均高于同期对照组，2组、4周、8周HDS-R评分比较，差异有统计学意义（P＜0.05），详见表3。
表3 2组患者治疗前后HDS-R评分对比
组别n治疗前治疗后4周治疗后8周
治疗组5014.28±4.9717.45±4.66＃22.26±4.24＃
对照组5013.91±4.8214.58±4.3817.46±5.69
注：与对照组相同时间点比较，＃P＜0.05
4 不良反应 治疗组患者均未出现与上述药物相关的不良反应和严重不良反应监测，治疗8周后心电图、血常规、肝功能、肾功能结果与治疗前比较差异无统计学意义（P＞0.05）。
三、讨论
急性一氧化碳中毒迟发脑病是指一氧化碳中毒患者经抢救后在急性中毒症状缓解后，经过数天或数周表现正常或接近正常的“假愈期”，出现精神障碍、神智不清、二便障碍、锥体系或锥体外系（如肌张力增高、表情呆板，面具脸）等症状。临床上可有4种表现：（1）精神异常，反应迟钝，意识障碍，呈痴呆状、谵妄或去大脑皮质状态。（2）锥体外系症状，是由于基底节和苍白球功能受损所致。（3）锥体系症状，如偏瘫、病理征阳性或二便障碍，多为失禁。（4）大脑皮质局灶性功能障碍，如失语、睡眠障碍或继发性癫痫。上述症状可单独出现，也可以以一种表现为主，兼有其他两种或两种以上表现。急性一氧化碳中毒迟发脑病的发生，主要是急性期中毒较重，又未能得到彻底、有效的治疗，在病情好转后误认为已治愈而盲目停止治疗。
目前一氧化碳中毒迟发脑病发病机制尚不明确，普遍认为脑白质弥漫性脱髓鞘改变和脑血管功能障碍是迟发性脑病的主要病理改变。急性一氧化碳中毒后，造成机体急性缺氧，其病理改变主要包括血管痉挛，继之扩张，使得血管内皮细胞的通透性增加，血流速度减慢，微血栓形成，出现广泛的脑组织坏死或广泛的脱髓鞘改变[2]。也有学者认为CEOCMP形成可能与脑微循环障碍、自由基生成过多和机体免疫状态的异常有关。据学者研究发现脑内基底节区的微血管较少，侧支循环不丰富，故在脑组织缺血、缺氧时，基底节区最先受损且损害最为明显[3]。另一方面急性一氧化碳中毒引起缺氧、酸中毒，血管内皮肿胀、变性、坏死，内膜粗糙致使血小板聚集，形成微小栓子，加重白质弥散性缺血、缺氧[4]。
吡贝地尔（piribedil）为合成的控释型非麦角类多巴胺受体激动剂,它的血药浓度极其稳定, 通过刺激大脑黑质纹状体突触后的D2 受体和中脑皮质、中脑边缘叶通路的D2 和D3 受体, 为机体提供有效的多巴胺效应，纠正多巴胺不足，有效改善患者的认知功能障碍[5]；抑制交感神经的张力，增加脑血流量; 促进大脑代谢，同时刺激皮质电发生，增加氧代谢，提高大脑皮质组织PO2，增加循环血量[6]，且无麦角类药物的心脏瓣膜病变及肺胸膜纤维化的不良反应，现已广泛应用于帕金森病的治疗，多个临床研究证实该药可以安全有效改善患者的运动功能[7-8]。
尼莫地平为第2代二氢吡啶类钙拮抗剂，脂溶性较高，容易透过血一脑屏障进入中枢神经系统，它可以选择性扩张脑血管，并抑制血小板聚集，提高红细胞的变形能力，从而降低血黏度，同时它还可以结合中枢神经中的特异性受体，抑制平滑肌细胞膜上钙离子通道的开放，改善细胞内钙超载[9] ，减少神经细胞死亡。Jacewicz等[10]认为尼莫地平改善脑血流、逆转细胞内钙超载等功能可能对一氧化碳中毒的神经元有保护作用。有研究者观察了尼莫地平在治疗一氧化碳中毒所致脑损伤的作用过程中，发现尼莫地平不仅能显著降低一氧化碳中毒小鼠的急性期死亡率和总死亡率，并能改善一氧化碳中毒后的学习记忆能力，减少海马神经元延迟性死亡，降低单胺氧化酶-B (MA0-B)活性的升高程度。
本研究结果显示,研究中２组治疗前MMSE 评分、ADL 评分、HDS-R评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗组治疗４周、８周后MMSE、HDS-R评分均高于同期对照组，进行评分比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）；治疗组治疗４周、８周ADL评分均低于同期对照组，进行评分比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。并且在整个治疗过程中均未出现相关药物的不良反应和严重不良反应监测，２组治疗８周后心电图、血常规、肝功能、肾功能结果与治疗前差异无统计学意义（P＞0.05）。
综上所述，我认为目前对于ＤＥＡＣＭＰ，除了常规的治疗，尚无新的方法及药物治疗改善其认知功能损害，本研究利用吡贝地尔联合尼莫地平治疗CEOCMP并驾齐驱，同时改善患者的运动障碍及认知障碍，提高患者的生存质量，安全有效，可以提供参考，值得进一步推广应用。
参考文献
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[7]Ziegler M, Castro-Caldas A ,Del Signore S, et al .Efficacy of piribedil as early combination to levodopa in patients with stable Parkinson's disease: a 6-month, randomized, placebo-controlled study[J]. Mov Disord, 2003,18: 418-425.
[8]Ahlskog JE. Slowing Parkinson’s disease progression:Recent dopamine agonist trials[J].Neurology,2003,60: 381-389.
[9]李振国，杨期东，黄晓松等．尼莫地平在神经科的临床研究进展．中南药学，2006，4：224-227．
[10]Jacewicz M, Brint s, TaIlabe J, et a1.Nimodipine pretreatment impmves cerebral blood now and reduces brain edema in consciousmts subjected to focal cerebral is chemia. J cereb Blood Flow Metab, 1990, 10:903-913.
论文作者:杨会欣 赵灵敏 贾子馨
论文发表刊物:《中外健康文摘》2013年第34期供稿
论文发表时间:2014-1-23
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