桂林医学院附属医院心胸外科 广西桂林 541004
【摘 要】冠状动脉旁路移植术是目前针对冠心病的重要治疗方法之一。目前大隐静脉仍是手术的主要移植材料，而静脉桥再狭窄严重影响了冠状动脉旁路移植术的远期疗效，现就目前的一些新进展做一综述。
【关键词】大隐静脉；冠状动脉旁路移植术；静脉桥再狭窄；防治
【中图分类号】R322.1+23【文献标志码】A【文章编号】2096-0867（2016）-06-324-02
1.背景
冠心病是现今一种常见心血管疾病，具有极高的发病率和致死率。而冠状动脉旁路移植术（CABG）是针对冠心病最有效的外科治疗手段之一。现阶段，国内外CABG采用的移植血管主要有乳内动脉（IMA）、桡动脉（RA）、大隐静脉（SV）等。IMA的取材长度有限，RA又极易出现痉挛，而且冠心病患者往往伴有多支冠状动脉不同程度的病变，因此自身SV成为目前最主要的血管移植材料，具有来源广泛，易采集，手术简单等诸多特点而广泛应用于临床，然而，其远期通畅率却严重影响CABG的疗效。有研究证明，CABG术后1年有15%~30%的血管发生狭窄或梗阻，而术后10年的闭塞率高达50%。因此CABG术后静脉桥再狭窄已经成为制约其远期疗效的最主要因素。
2.CABG术后再狭窄的发生机制
2.1血栓形成，是移植物早期（术后1月）狭窄和阻塞的主要原因，而且在中后期内膜增生和粥样硬化中亦发挥着重要的作用。因此，早期防治血栓的形成对提高远期通畅率起到重要作用。目前认为，血栓的形成由多种途径共同作用导致的，其中血管内皮细胞（VEC）的损伤是最主要和最常见的原因。在正常的生理情况下，VEC具有抗凝和促凝两种生理特征，其中以抗凝作用为主，从而保证血液的正常流动。CABG术中，离取SV及对SV的保存，都会造成桥静脉VEC的损伤，促使血栓素A2、二磷酸腺苷等促凝物质的释放，同时VEC的损伤也会导致其抗凝血酶或抗凝血因子的分泌降低，抗血小板粘集作用减弱，最终导致血栓的形成，堵塞管腔。
2.2内膜肥厚，是静脉桥狭窄的另一重要原因，主要发生在中期（术后1月~1年）。CABG术后损伤的VEC会减少一氧化氮（NO）和前列环素（PGI2）的分泌，而NO和PGI2能有效抑制细胞黏附及血管平滑肌细胞的增殖和迁移。有研究表明，L-精氨酸（一氧化氮前体）能恢复受损的VEC，能有效抑制血管损伤后内膜增生。此外，静脉移植后受到较高的动脉压和搏动血流的影响，以及剪切力的改变，也能导致其管壁受损。受损的静脉桥可发生内皮细胞增生、血小板和白细胞的迅速黏附，这些都是内膜增厚的原因。同时，静脉桥上表达的包括内皮素-1、血小板衍生生长因子以及碱性成纤维细胞生长因子在内的多种生长因子，均发挥着促进血管平滑肌细胞的增殖和向内膜迁移的作用。
2.3粥样硬化，多为后期（术后1年以上）移植血管的狭窄甚至闭塞的主要原因。前期血栓形成以及内膜增厚，均能导致后期的粥样硬化形成，同时，患者不良的生活习惯，血压、血脂的控制不理想也是导致粥样硬化的原因。
3.大隐静脉移植后再狭窄的防治
CABG术后移植静脉再狭窄的高发生率严重影响了患者的预后，其远期通畅率已成为衡量CABG手术成功的标准，如何防治再狭窄的发生，已成为当代医学亟待解决的难题，具有重要的意义。
3.1药物治疗
3.1.1抗血小板药物，现已用于临床的抗血小板药物主要有阿司匹林和氯吡格雷。其不仅能抑制血小板聚集、抑制炎症纤维蛋白，还具有增加一氧化氮的生成、抗动脉粥样硬化等作用。阿司匹林的口服疗效，在临床上已经得到充分证实。国内学者在大鼠移植血管周围局部给予阿司匹林，也进一步证实，局部应用阿司匹林能通过增加一氧化氮及降低内皮素-1保护血管内皮细胞，并抑制血栓的形成，同时也能通过抑制平滑肌细胞增殖，减轻新生内膜增生。抗血小板药物对提高移植静脉远期通畅率表现出良好疗效，但会增加术后出血的风险。有研究报告显示，CABG术前进行抗血小板治疗尤其是在应用氯吡格雷后，患者术后的出血和输血均显著增加。因此，对于抗血小板药物的使用，2004年美国胸内科医师协会（ACCP）第七次会议上提出了联合应用氯吡格雷和阿司匹林的方案。随后的调查也证实氯吡格雷与阿司匹林的联合运用与单独应用这两种药物相比，CABG术后心血管事件的防治效果更明显。
3.1.2降脂药物。过多的血脂能沉积在血管壁上，形成斑块，进而发展为粥样硬化堵塞血管，因此，将血脂控制在平均水平范围，对降低心血管事件的发生，提高桥静脉远期通畅率都有着重要的作用。李平等通过实验也发现，在应用瑞舒伐他汀之后，血管平滑肌细胞的异常增殖和迁移受到明显抑制。
3.1.3抗氧化剂。内皮损伤是导致静脉桥狭窄闭塞的主要原因。大量的实验已证实，抗氧化剂（如维生素C）能很好的保护受损的内皮细胞。因此理论上，CABG术后适当的使用抗氧化剂，对保护移植静脉内皮细胞，并提高远期通畅率有一定的功效。
3.1.4抗黏附治疗：抗黏附治疗是较为新兴的一种治疗方案，研究证实，细胞间黏附分子1、血管细胞黏附分子1与粥样硬化斑块内血管新生密切相关，它们促进了动脉粥样硬化斑块的进展和不稳定，所以抑制细胞黏附分子的表达对抑制移植血管粥样硬化的产生起到重要作用。
3.1.5其他。除上述治疗药物外，近年来研究发现，雷帕霉素、硼替佐米、伊马替尼等在抑制血管平滑肌细胞的迁移和内皮细胞的增殖方面均表现出显著优势，但作为一种新型的治疗策略，其远期疗效还需要进一步研究。
3.2外支架方法
CABG术后，静脉桥血流动力学的变化，加上继发的多种因素共同参与，促使新内膜形成并逐渐形成粥样斑块，最终导致静脉桥血管狭窄或闭塞。研究证实，血管外支架能有效减轻CABG术后桥血管新生内膜的增生，防止血栓形成及粥样硬化的发生。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆这证实了外支架技术用于提高CABG术后静脉桥远期通畅率的可行性。①限制性静脉外支架，其直径同桥血管直径相比要较小。国外学者在大鼠和兔子旁路移植模型研究中发现，限制性外支架对桥血管的过度扩张、内膜增厚均有较好的抑制作用，同时也能减少管壁的横切面积及平滑肌细胞数量的水平。但也有研究表明，限制性外支架可导致血管内膜增生及管腔侵占，因而其临床应用受到一定的限制。②非限制性外支架，其管径要大于桥血管的直径，同时其管壁上辅以孔隙，因而在很大程度上减轻了内膜增生及管腔侵占的问题。有研究发现，非限制性外支架能够抑制血管内膜和中膜的增生；在支架与血管之间可生成一种新的外膜，而这种新外膜可能是内膜增生受到抑制的重要原因。③可降解外支架，传统的外支架材料由于不能被机体降解吸收，长期存在于体内往往容易导致炎症、感染、排斥反应、阻塞和机械损伤等并发症。生物蛋白胶外支架主要成分为纤维蛋白原和凝血酶，在体内可完全降解吸收，最大程度上避免了上述并发症的发生，但之后有学者发现这种外支架在术后4个月能导致血管显著增厚，这种对静脉远期通畅率的潜在降低效应也因此使其无法再临床上得到更好的应用。
3.3no-touch技术以及合理利用扩张液与保存液
该方法主要是针对外科处理SV导致的损伤所采取的保护措施。①No-touch技术即微创离取SV。与传统外科手术“粗暴”的剥离SV相比，能大幅度降低术中的机械性损伤以及血管结构与内皮细胞功能的破坏。有学者对比这两种方式所取桥静脉发现，采用no-touch技术所取静脉远期通畅率要远高于普通方法，其8年后通畅率分别为90%和76%。②保存液与扩张液，离取后的大隐静脉扩张其实就是一种是血管内膜损伤的过程，有学者在传统Pap扩张液（主要成分为罂粟碱）的基础上进行改进，发现改良后的扩张液（主要成分为三硝酸甘油与维拉帕米）能明显降低扩张所需的压力，更好的保护内皮细胞及其功能。总的来说，无论是no-touch技术还是对扩张保存液的使用，其目的都提高SV的早期通畅率，只有保证了移植静脉的早期通畅率，远期通畅率才有可能达到满意的效果。
3.4基因治疗
基因治疗是目前较为热门的治疗方案，主要就是将有治疗作用的基因导入到靶细胞内，从而达到治疗疾病的目的。目前针对CABG术后静脉桥再狭窄的基因治疗主要有：①抑制血小板的聚集，防止血栓形成；②抑制血管平滑肌细胞（VSMC）的异常增殖或促其凋亡；③抑制VSMC迁移；④减少细胞外基质过度沉积；⑤维持内皮保护功能；⑥抑制炎症反应和粥样硬化。
目前研究发现可用于治疗CABG的目的基因主要有：①C-型钠尿肽基因：可抑制VSMC增殖、迁移以及抑制血栓的形成。②组织因子途径抑制物基因：可抑制血栓的形成。③环氧合酶-1基因：可抑制血小板活化聚集，抑制VSMC增殖和粥样硬化进程）。④金属蛋白酶组织抑制因子（TIMP），包括TIMP-1及TIMP-3，均能抑制细胞外基质的形成。⑤一氧化氮合酶基因：能抑制血小板活化聚集及VSMC的增殖，同时也能抑制炎症反应的发生于发展，保护血管内皮细胞。⑥细胞间黏附分子-1基因：能抑制炎症反应和粥样硬化的进程）。⑦存活素基因：能有效抑制VSMC增殖，并促进其凋亡。⑧其他。
3.5反义基因治疗
反义基因治疗主要是利用人工合成的反义核苷酸依据碱基互补配对原则与靶基因mRNA特异性结合，形成一条杂交链，从而抑制mRNA的复制、翻译及其表达。有研究发现，反义寡聚核苷酸可通过抑制早期生长反应基因-1及其蛋白产物的表达，抑制VSMC的增殖，促进其凋亡，从而抑制移植静脉的内膜增生。
反义基因疗法在CABG术后静脉桥狭窄的治疗方面表现出了诱人的前景，随着实验条件、实验技术的进步，反义基因疗法势必发挥出强大的力量。
3.6超声辐照
超声辐射是一种新型的治疗静脉移植物再狭窄的方法。国内学者采用超声（2.190W/cm2，0.8MHz）辐照兔移植静脉，发现超声辐照可降低SMC增殖，减轻内膜增生。国外也有研究发现，血管内的低能量超声辐射，在抑制血管平滑肌细胞增生，降低新生内膜的厚度方面效果显著。这也提示了超声辐照可作为一种潜在的治疗静脉桥再狭窄的手段。
4展望
现如今，科技与医学技术的不断进步，人们对CABG静脉桥再狭窄发生机制的了解也在不断深入，静脉桥再狭窄的防治手段也将逐步走向多元化。单一的治疗方案并不能达到预想的治疗效果，只有各种治疗方法的不断完善和联合使用，才能真正实现CABG术后静脉桥再狭窄的有效防治。
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论文作者:刘,阳,王平善
论文发表刊物:《系统医学》2016年第2卷第6期
论文发表时间:2016/6/20
标签：静脉论文; 血管论文; 内膜论文; 抑制论文; 术后论文; 狭窄论文; 细胞论文; 《系统医学》2016年第2卷第6期论文;