布贺（综述） 吴永梅（审校 通讯作者）
（新疆医科大学第五附属医院消化内科 新疆 乌鲁木齐 830001）
【摘要】 结直肠癌（Colorectal cancer CRC）是常见的消化道肿瘤之一，其发病率和死亡率一直在不断升高，目前CRC居于我国癌症死亡率的第五位，已成为严重危害人类健康的疾病；与此同时，随着人们生活水平的提高，以糖脂代谢异常为主要表现的代谢综合征（Metabolic syndrome MS）的发病率也在逐年升高。近年来，大量研究显示MS尤其是糖脂代谢异常与CRC发病密切相关，由此也引发了人们对糖脂代谢异常和CRC之间关系的的探讨。关于糖脂代谢异常与CRC发生的相关性，本文结合国内外一些研究进展就两者的相关性加以综述，希望为我国CRC的预防与诊治提供临床依据。
【关键词】代谢综合征；结直肠癌；糖尿病；胰岛素抵抗；脂代谢紊乱
【中图分类号】R73-3 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2015）30-0018-03
The research progress of correlation between colorectal cancer and metabolic syndrome
Bu He, Wu Yongmei (Communication author). Fifth Affiliated Hospital, Xinjiang Medical University, Xinjiang, Urumqi 830001, China
【Abstract】Colorectal cancer is one of the most common gastrointestinal tumor, its incidence and mortality rates have been rising,and colorectal cancer is on the fifth of cancer mortality in our country, it has become a serious hazard to human health disease. At the same time, as people living standard rise, sugar lipid metabolism disorders and high blood pressure as the main performance of the incidence of metabolic syndrome is also rising year by year.In recent years, a large number of studies have shown that MS especially glucolipid metabolic abnormalities is closely associated with CRC, which also caused people to discuss the relationship between sugar and lipid metabolism disorders CRC. About sugar and lipid metabolism disorders and CRC of correlation, this paper some research progress on the correlation of both at home and abroad are reviewed, hope to provide clinical basis for the prevention and treatment of CRC.
【Keywords】The metabolic syndrome;Colorectal cancer;Diabetes;Insulin resistance;Lipid metabolism disorder
1.MS与CRC流行病学研究
1.1结直肠癌
CRC(包括结肠癌和直肠癌)是常见的消化道恶性肿瘤之一，调查显示，CRC每年新发达120万例左右，死亡达60万例左右，成为在全球范围内发病率极高的恶性肿瘤之一[1]。近30年来，我国CRC的发病率和死亡率也在逐年上升，2004—2005年，全国第3次死因回顾抽样调查报告显示，我国CRC死亡率升至7．42／10万，比1990—1992年增加了63.4%，逐步由1973—1975年我国恶性肿瘤死因顺位中的第7位上升至2004—2005年的第5位[2]。至2006年我国CRC的发病率位于肺癌和胃癌之后居第3位；死亡率位于肺癌、胃癌、肝癌和食管癌之后居第5位[3]。
1.2 代谢综合征
MS是一种以代谢紊乱为特征的征候群，MS主要包括高血糖、高血脂、肥胖症、高血压等四大组分。据美国的第三次全国健康和营养调查资料[4]显示，在大于20岁的美国成人中，白人、黑人的MS发病率为23.8％和21.6％，平均30.0％以上人群患有MS，该综合征在美国超过34万人。而我国的流行病学资料[5]显示 一般人群MS的患病率为13.3%，并且随着年龄增加患病率不断升高，而在超重及肥胖者中MS的患病率分别为21.6％及29.6％。从目前的资料看，世界范围内MS发病率显著增多，且具有流行趋势，其发病率预计在未来两个世纪会显著地增长，尤其是在发达国家和发展中国家。
2.MS及其相关疾病引起CRC发病的原因分析
CRC是最常见恶性肿瘤之一，对人类健康造成严重威胁。近年来，国外研究[6]指出，MS以及其组成成分可能与CRC的发病有关，MS患者患CRC的风险要明显高于非MS患者。Shen等[7]的研究提示伴有MS的结直肠癌肝转移率和复发率均明显升高，表明MS可能与结直肠癌的复发及转移密切相关。以往的研究表明CRC发病与遗传因素、食物中的脂肪、肉食以及体力活动等关系密切。但国外的大规模流行病学调查发现：结直肠癌的发病与以胰岛素抵抗为核心发病机制的MS关系密切。现我们就代谢综合征中的高血糖以及高血脂与结直肠癌的关系做如下综述。
2.1 糖尿病对结直肠癌发病的影响
糖尿病与结直肠癌关系目前国内外很多研究均得到较为一致的结果，糖尿病患者与CRC患病具有一定的相关性，90％以上糖尿病患者为2型糖尿病，过量的胰岛素可以通过多种途径促进肠道细胞增殖，最终诱发肿瘤，有研究显示2型糖尿病诱发CRC的可能机制包括：胰岛素抵抗(Insulin resistance,IR)及高胰岛素血症的作用、高血糖的作用、胰岛素样生长因子-1(insulin-like growth factor-1,IGF-1)的作用等。
2.1.1 IR及高胰岛素血症作用
IR作为MS的病理生理学基础及关键环节，也被证实是CRC发病的一个重要的独立危险因素，而且IR所致的直接或间接的高胰岛素血症在CRC的发生、发展中起重要作用。胰岛素可以影响细胞代谢和生长，并调节碳水化合物、氨基酸和脂肪的代谢。它刺激葡萄糖和其它营养物质的吸收，抑制糖异生和脂肪分解，参与氨基酸转运，调节细胞基因表达和蛋白合成。而胰岛素本身具有促进细胞增殖和抑制细胞凋亡、增高肿瘤细胞危险性和凋亡抑制作用，并可能在肿瘤发生早期已存在，超过生理剂量的胰岛素作为一种促进生长因素，可以促进细胞的增殖和突变，尤其对有缺陷的腺体和细胞，其促进增殖的作用可导致恶变的发生。这说明IR引起的高胰岛素血症能促进肿瘤的发展，最终导致结直肠癌的发生。
2.1.2高血糖的作用
长期高血糖状态可以诱导细胞内的无氧酵解增加，糖酵解成为细胞产能的主要方式。而作为一种低效率的供能方式，若若消耗相同的葡萄糖，糖酵解可比氧化磷酸化产生的ATP多，引起糖酵解能力较弱的细胞，逐渐被淘汰、凋亡，而以糖酵解为主要供能方式的肿瘤细胞则可以继续存活下来。另有研究[8]指出导致细胞损伤的原因是过多的葡萄糖形成和积累成糖基化终产物，糖基化终产物进入细胞与相应受体进行结合，并激活氧自由基进而诱发细胞变异，成为癌变的病理基础。还有研究表明[9]长期高血糖还可导致自主神经病变，引起胃肠蠕动减慢，肠道致癌物质与肠道上皮细胞长时间接触，造成包括DNA损伤在内的一系列细胞损伤，最终导致CRC的发生。
2.1.3胰岛素样生长因子-1作用
与CRC发生相关的胰岛素样生长因子（insulin-like growth factor，IGF）主要有IGF-1和IGF-2，后者主要存在于胎儿，前者主要存在于成人，在肝脏中合成分泌，其生理作用包括：①促有丝分裂作用和诱导细胞分化：IGF-1可以诱导细胞过度分裂，刺激其增殖活性升高，引起肿瘤快速生长，增加正常细胞癌变的几率，并减少其凋亡的发生。②胰岛素样作用：IGF-1具有胰岛素样降糖作用，使得胰岛素与IGF-1都可以通过结合对方的受体以及杂合受体介导相应的生物信号转导，并且这可能与肿瘤发生有关，其机制可能为在循环中IGF-1的运载和储存方式主要通过与IGFBP结合。目前已知来源不同组织的6种IGFBP，而循环中约90％的IGF-1与IGFBP-3结合，IGFBP-3通过阻断IGF-1与其受体结合而抑制IGF的促有丝分裂作用。Wei等[10]的研究结果也认为，IGF-1和IGFBP-3参与了结肠癌的致病机制，增加了结肠癌发生的危险性。
2.2 脂代谢紊乱与CRC关系
血脂代谢异常(dyslipidemia)是指血浆中脂质的量和质的异常，因脂质有不溶于水的特性，其须以与蛋白质结合成水溶性脂蛋白的形式存在于血浆中，因此实际上表现为脂蛋白异常血症。血脂代谢异常是MS的重要组成成分，其导致结直肠肿瘤发生和恶变的机制至今尚未明确。近年研究发现，其可能与高甘油三脂（TG）血症、高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（LDL）、胆固醇（TC）等的作用有关。
2.2.1高TG血症与CRC
目前结直肠腺瘤作为大肠癌的癌前病变已被认可，腺瘤一癌序贯学说已被广泛接受，绝大多数CRC由结直肠腺瘤(colorectal adenoma，CRA)发展而来，且二者发病率成正比，若早期发现腺瘤并加以摘除可使结直肠癌的发生率降低85％。Mutoh等[11]对家族性腺瘤性息肉病研究发现，高血清TG水平可以促进息肉进展为CRC。Liu等[12]对我国MS患者发生CRA的情况进行研究，发现血清TG水平升高是CRA的独立危险因素。据研究[13]高TG血症可能是通过诱导胰岛素抵抗、刺激线粒体活性氧簇产生等途径促进细胞分裂、增殖并损伤DNA，从而参与恶性肿瘤的发生。另外，高TG可以引起肠道内次级胆汁酸异常蓄积，进而激活胰蛋白酶诱发结肠上皮细胞及腺瘤细胞的过度增殖，从而引起结肠息肉、腺瘤甚至CRC的发生。[14、15]。
2.2.2高密度脂蛋白（HLD-C）与CRC
近年来，随着人们对HDL-C研究的深入，已有研究表明HLD-C与CRC的生物学特性明显相关。Méndez等[16]的研究发现，HDL-C可抑制O2、H2O2以及羟自由基等产生，具有抑癌效应，且其对散在性结直肠癌的诊断效能与CAl9-9相似。金春梅等[17]认为高HDL-C是患癌危险的保护因素，血浆低HDL-C患癌症的相对危险度高于其它指标。以上研究说明，血清HDL-C的降低与CRC发病具有一定相关性，目前认为血清HDL-C水平下降的可能原因是：①肿瘤患者体内脂质过氧化水平增高，使HDL-C的消耗增多导致血清HDL-C下降；②肿瘤患者的受体与血清HDL-C结合量增多，引起循环血中HDL-C水平下降；③大多数肿瘤患者呈恶病质或营养不良的高消耗状态，导致低蛋白血症，而在蛋白质中HDL-C又是含量最高的脂蛋白，故血清HDL-C降低间接反映病人的营养情况。血浆HDL-C异常可能是肿瘤代谢状况的反映，而是否为肿瘤发生的原因之一，目前缺少更有力的证据，尚需进一步研究。
2.2.3密度脂蛋白（LDL-C）与CRC
LDL的降解途径是经其受体（LDLR）进行代谢，LDLR的数量和活性决定了LDl降解的速率，LDLR的主要功能是通过摄取胆固醇进入细胞内，用于细胞增殖和固醇类激素及胆汁酸盐的合成等。而在癌细胞中的LDLR活性明显增强，LDLR数目明显增加为正常细胞的20-50倍，由此可见在结直肠癌患者中LDL-C代谢显著增加、消耗过多；此外，LDL-C是体内TC的主要载体，癌细胞恶性增殖导致TC合成代谢增强，其从血液LDL-C颗粒内摄取TC增多，在这种情况下，当LDL-C的代谢速度不能达到增殖过快的癌细胞对TC的需求量时，就会出现低TC血症进而血清LDL-C相对降低。
2.2.4胆固醇（TC）与CRC
TC在体内代谢的主要途径为通过肝脏合成胆汁酸，再经过脱羟形成次级胆汁酸，而次级胆汁酸在肠道内异常蓄积能够增加肠道上皮细胞突变的概率，所以高TC状态下，肠道细胞发生突变的最终导致腺瘤的几率将增加。另有[18]研究证实TC及次级胆汁酸在肠腔内增加导致肠上皮突变的风险增加。Houghton[19]等认为结直肠腺瘤绒毛状组织的增多是其恶变程度增高的重要标志，而血浆高TC恰可造成结直肠腺瘤绒毛状组织成分的增多。TC也可以通过影响IGF-1的水平激活K-ras基因，活化K-ras蛋白进而促进结直肠细胞的异常增殖，并从腺瘤细胞发展为癌细胞[20]。此外，高TC血症还可以活化致炎因子如白细胞介素-6和肿瘤坏死因子-a，并抑制抗炎因子，导致炎症条件下出现DNA损伤、细胞增殖。由此可见TC与CRC的发生具有相关性。
3.总结与展望
综上所述，目前关于糖尿病、高TG、高TC、低HDL-C以及LDL-C的异常分布与结直肠癌的相关性在国内外的很多研究中均得到较为一致的结果。目前CRC是除肺癌、乳腺癌之外的最常见恶性肿瘤，对人类健康造成严重威胁，故当前减少CRC的发病率就显得尤为重要，因此我们在了解CRC与糖脂代谢紊乱具有相关性，我们就可以在除了注意均衡饮食、限制饮酒和戒烟，积极参加体育活动，提高身体素质和免疫功能外，同时积极控制体重防止肥胖、控制血糖、改善血脂、早期干预。
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新疆维吾尔族自治区科技支疆项目，项目编号：201491180
论文作者:布贺（综述）,吴永梅（审校 通讯作者）
论文发表刊物:《医药前沿》2015年第30期供稿
论文发表时间:2016/1/21
标签：胰岛素论文; 细胞论文; 肿瘤论文; 腺瘤论文; 发生论文; 作用论文; 相关性论文; 《医药前沿》2015年第30期供稿论文;