摘要：固体药物的结晶效果不仅对药物的使用效果影响重大，同时也会影响到药物的生产成本，因此研究影响固体药物结晶效率的因素就显得迫在眉睫，本文介绍了影响固体原料药结晶效率的一些主要因素，希望能够与大家一同分享。
关键词：固体药物；晶型；结晶效率；影响因素
医药行业在民生事业中扮演着重要角色，为人民的人身健康做出了重大贡献，但依托我国的实际国情——发展中国家，在某些方面也是存在不尽如人意的情况，例如结晶污染。因此，研究影响固体原料药结晶效率的因素迫在眉睫，解决结晶中存在的问题，提高结晶效率，控制药品使用效果，符合华药集团的企业宗旨——人类健康至上，质量永远第一，符合社会主义现代化建设的理念。
一、原料药结晶中存在的主要问题
结晶，是溶质在特定条件下从溶剂中析出的过程，不同药物析晶条件不同，因此存在多种结晶方法：如蒸发结晶、降温结晶等，本文重点介绍降温结晶。目前我国原料药结晶方面存在的普遍问题主要有：晶体纯度较低，析晶率（收率）较低，结晶周期长，自动化水平较低等，这些问题又会衍生出生产效率低，能耗高，成本高等一系列新问题，严重制约着我国原料药行业的发展。因此，解决原料药在结晶中存在的问题，提高结晶效率，是突破我国原料药行业瓶颈的关键所在。
二、影响结晶效率的主要因素
想要提高原料药的结晶效率，首先的知道影响结晶效率的主要因素，笔者结合查阅的相关文献和自身的工作经验，将影响结晶效率的主要因素归纳有一下几点：溶剂类型、温度控制、结晶设备。
2.1溶剂类型
溶质在不同溶剂中的溶解性不同，例如100ml的常温水能溶解204g蔗糖，但阿维菌素却几乎不溶于水，但可以很好的溶解于乙醇中。在降温结晶中，在不同温度下，溶解度差别越大，溶质越容易析出，结晶收率也就越高。
2.2温度控制
结晶是一种动态的平衡过程，也就是说，溶解和析晶是同时存在的，只是在不同温度下，溶解速度和析晶速度存在差异。在结晶过程中，当溶解速度等于析晶速度，即达到动态平衡，宏观上表现为此温度下的结晶结束。
2.3结晶设备
影响结晶的因素，除了与溶质、溶剂本身的性质有关，结晶设备同样对其影响重大。具体来说就是设备材质、搅拌方式和搅拌速度对结晶的影响。不同也溶剂对设备材质的要求不溶，有些可以用不锈钢设备，有些腐蚀不锈钢设备，但可以使用搪瓷设备；有些需要快速搅拌，形成晶型较小的晶体，有些需要慢速搅拌，使晶核成长为较大的晶体；搅拌方式有锚式搅拌、桨式搅拌、气体搅拌等，同样需要结合溶质的性质去选择。
三、提高原料药结晶效率的主要措施
华北制药集团作为新中国医药行业的“长子”，为祖国的医药行业做出了巨大贡献，作为华药集团的子公司——爱诺有限公司，主要生产原料药阿维菌素、伊维菌素和乙酰氨基阿维菌素，在如何提高结晶效率方面也是做了很多工作，也相应取得了重大成果。
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3.1优选溶剂
溶剂的选择是完成结晶、重结晶过程的首要考虑因素。如果溶质在一种溶剂中的溶解度曲线斜率较小，甚至趋近于零，那研究这种溶剂对结晶效率的影响就没有太大意义啦，因此，首先要选择溶解度曲线斜率较大的溶剂，在不同温度下，溶解度有明显差别，而且这种差别越大越有研究意义。
3.2重在温度
溶剂选择后，那么控制结晶降温的重要性就尤显突出，温度控制主要体现在两点：①结晶终点温度的选择，即将结晶液降温至几度结束结晶，这个温度点的选择需要综合考虑溶解度曲线和条件实现的难以程度，一般选在溶解度斜率变化较大的点作为结晶终点；②析晶温度段的精细控制，在重结晶的精制过程中，开始析晶时的温度控制是非常重要的一个环节，在这一温度段中，溶质的析晶速度略大于溶解速度，开始析出晶体，最早析出的晶体被称为晶核，后续的析晶可以理解为晶核的成长。在这一温度段中，将晶核在溶解——析出的一个动态平衡中，是去除杂质的一个重要过程，如果这个过程太快，很容易导致杂质被重新包裹在晶体内部，严重影响晶体质量，失去了重结晶的意义，因此在晶核形成的这一温度段中建议采用梯度降温或缓慢降温。
3.3合理选择结晶设备
在结晶设备材质的选择中，相关人员应充分考虑结晶液的酸碱性、腐蚀性以及粘稠度等因素，这是提高结晶效率的有效措施。在搅拌器和电机的选择中，则需要考虑晶体的易碎程度和结晶液的流动需求，如果晶体容易出现碎裂、残晶，就需要降低电机的搅拌速度，或者可以选择变频电机调整不同阶段的搅拌速度。
3.4合理添加晶种
结晶过程可大致分为三个步骤：形成过饱和液；出现晶核；晶核成长。其中过饱和液的形成是析出晶核的前提条件，而自然晶核的形成是当过饱和液突破某个平衡点时，突然出现，并且是一个急剧形成的过程，某些原料药在这个过程中是不容易控制的，因此会出现晶体形状不均匀，从而影响到产品质量，这就需要进行人为的控制，当结晶液达到过饱和状态时，将经过筛选的优质晶种人为的加入过饱和液中，引导晶体的形成与成长，得到大小均一，形状均匀的晶种，提高结晶效率，提高药品质量。
四、结束语
综上所述，从事固体原料药研究和生产的医药人员，应在明确原料药的性质基础上，发现结晶过程中存在的问题，并积极开展寻找问题的原因、解决问题的重要措施的相关活动，形成PDCA的良性循环模式，为提过我国原料药行业的发展发挥积极作用。
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论文作者:周兆彬,赵学强
论文发表刊物:《基层建设》2018年第15期
论文发表时间:2018/7/11
标签：结晶论文; 原料药论文; 晶核论文; 溶剂论文; 效率论文; 溶质论文; 晶体论文; 《基层建设》2018年第15期论文;