【摘 要】目的：探讨小儿巨细胞病毒（CMV）肺炎的临床特点及治疗方法。
方法：对24例小儿巨细胞病毒感染肺炎行纤维支气管镜肺泡灌洗，并对其临床特点及治疗进行分析。
结果：小儿CMV肺炎以小婴儿发病多见，3例患儿有免疫功能低下（12.5%），2 例患儿有低丙种球蛋白血症（8%），1例NK细胞减少（4%），最显著的临床特点为咳嗽（100%）、其中痉挛性咳嗽占（41.7%），气促（45.8%），气喘（62.5%），肺部罗音（87.5%），实验室检查突出特点为血象增高（50%），以淋巴细胞增高为主，CRP不高（100%）。所有病例均有肺部影像学改变，其中双侧磨玻璃样改变，实变，斑片状影较多见，纤维支气管镜下改变无特异，主要表现为支气管内膜炎，所有的患儿肺泡灌洗液CMVPCR 均为阳性，且滴度增高明显（2.42 *104~ 3.47*107），需要注意的是，有部分患儿血、尿中CMV-DNA滴度并无增高。22例患儿经更昔洛韦治疗后疗效佳，16例（66.7%）患儿使用了静脉丙种球蛋白，有2例患儿并未使用更昔洛韦（其中1例使用静脉丙种球蛋白），出院时临床均治愈。
结论：小儿CMV肺炎以婴儿多见，可出现在免疫正常的患儿，对于顽固的长程咳嗽或痉挛性咳嗽，常规抗感染治疗无效的婴幼儿，血象增高，尤其是淋巴细胞增高显著，影像学改变呈双肺弥漫性改变的应考虑该病毒感染可能，血、尿、肺泡灌洗液中CMV-DNA滴度异常增高，可作为辅助诊断的方法。更昔洛韦治疗安全、有效，但部分儿童可能并不需要特异的抗病毒治疗，而是随着免疫功能的改善，症状也能缓解。
【关键词】人巨细胞病毒 肺炎 儿童 肺泡灌洗液 治疗
Clinical characteristics and treatment of CMV pneumonia in children
Objective：to explore the clinical characteristics and treatment of children cytomegalovirus（CMV）pneumonia.
inxiaojuan，Zhonglili，Chen min，Pengdanxia，Linlin，Weishangzi
Children centre of Hunan provincial People's hospital
Methods：To analyze the clinical characteristics and treatment of 24 cases of cytomegalovirus pneumonia in our children center.
Results：All the patients are less than 1 year old，3 cases of them are immunedeficiency（12.5%），2 cases with hypogammaglobulinemia（8%），1 case with NK cells decrease（4%），the most significant clinical characteristics is cough（100%），some of which have spasmodic cough（41.7%），shortness of breath（45.8%），wheeze（62.5%），lung rale（87.5%），the mainly characteristic of the laboratory results are lymphocytosis（50%），CRP is not high（100%）.All patients had abnormal lung images，including double side ground-glass opacity，consolidation，patchy shadow.Bronchoscopic findings show bronchial endometritis.Bronchoalveolar lavage fluid CMV PCR is positive in all cases，the value is dramatically increased（2.42 *104~ 3.47*107），but it is important to note that some CMVPCR in blood and urine sample is negative.22 cases after treatment with ganciclovir，16 cases（66.7%）patients using the intravenous gamma globulin have recovered，but there are 2 cases do not receive ganciclovir（one case use intravenous gamma globulin）and cure.
Conclusion：CMV pneumonia can involve immunocompetent infants，and if the patient show these characteristics：persistent long-range cough or spasmodic cough，routine anti-infection treatment invalid，lymphocytosis，diffuse image changes of both side，we should consider this virus infection.The value of CMV PCR in blood，urine，alveolar lavage fluid is unusually high，it can be used as the diagnostic method.Ganciclovir therapy may be effective，as the improvement of immune function，some children may not need specific antiviral treatment
Keyword：human cytomegalovirus pneumonia children alveolar lavage fluid treatment
人巨细胞病毒（human cytomegalovirus，HCMV），正式命名为人疱疹病毒5型（human hexes virus 5，HHV-5），其感染在我国极其广泛，一般人群HCMV抗体阳性率为86％～96％，孕妇95％左右，婴幼儿期为60％～80％，原发感染多发生于婴幼儿时期。HCMV具有潜伏—活化的生物学特性，一旦感染，将持续终身。虽然HCMV是弱致病因子，绝大多数表现为无症状性感染；但是，HCMV是引起病理性和生理性免疫低下人群患者严重疾病和增加病死率的重要病因之一，对待这种存在明确免疫缺陷的患儿群体，临床医生在考虑到巨细胞病毒性肺部感染时可能就经验性的使用了抗病毒治疗，而并没有选择大量详细的确诊检测来支持治疗。而在那些免疫正常的患者人群，巨细胞病毒的感染存在可能是某些症状反复发作的诱发因素。尤其在儿童呼吸道感染，有学者通过检测尿液CMV-DNA调查在婴幼儿和学龄前儿童肺炎的致病菌阳性中HCMV 的感染率为16.02%1，当然该方法采取的检测标本可能并不能准确反映呼吸道病变的真实状况。国外文献报道提示巨细胞病毒肺炎的诊断标准是肺泡灌洗液的CMV病毒培养，原位杂交，肺组织活检行免疫组化，但由于临床的可操作性低而较少开展。困恼临床工作者的另一个问题，就是考虑巨细胞病毒性肺炎后是否需要治疗，还是定期随访观察。本研究中的24例婴幼儿，根据临床症状，结合各项实验室及影像资料，诊断为巨细胞病毒肺炎，并给予相应的治疗。本文研究了巨细胞病毒肺炎患儿的临床特点并希望能对临床工作给予指导。
1.资料与方法：
1.1.2015年1月-2016年5月期间于湖南省人民医院儿童中心诊断为巨细胞病毒肺炎患儿24例，其中男14例，女10 例，男女比例为7：5，发病年龄为2个月~1岁，平均为5.5 个月，19例为母乳喂养，9例为剖宫产。
1.2临床分析
收集了确诊患儿的临床症状包括咳嗽，咳痰，气喘，气促，发绀，发热，体查包括肺部罗音，三凹征，肝脾肿大等，实验室资料包括血象，C反应蛋白，降钙素原，肝功能，免疫功能，所有患儿完善痰液细菌培养，采鼻咽拭子检测呼吸道7种病毒抗原包括：甲型流感病毒，乙型流感病毒，副流感病毒1型，副流感病毒2型，副流感病毒3型，腺病毒，呼吸道合胞病毒（InfA，InfB，para InfA，para InfB，para InfC，ADA，RSV），完善血清支原体抗体，同时记录了氧疗和机械通气的情况，主诉中病程和住院天数以及预后。影像报告的特点。纤维支气管镜下改变。
1.3 诊断的方法：
24例患儿临床及影像结果报告经由放射科医生及儿童呼吸专科医生审阅，均完善肺部纤维支气管镜检，由左舌叶或右肺中叶行肺泡灌洗，完善肺泡灌洗液、血、尿中CMV-DNA检测及血液pp65。使用PCR-荧光探针法检测血尿和BAL中的CMV-DNA，使用CMV Brite Turbo Kit 试剂盒检测外周血的pp65抗原，另检测血清中CMV-IGM。
1.4 治疗使用更昔洛韦抗病毒治疗，初始剂量为5mg/kg/次 静滴，12小时/次，10-14天；维持剂量为5mg/kg/次，静滴 1次/天。部分患儿同时使用了人丙种球蛋白，0.4 mg/kg/d 共3天。病情严重患儿进入重症监护室治疗。所有患儿均使用了常规扩张支气管的雾化治疗，部分患儿使用抗生素抗感染治疗。
1.3.统计学处理
使用ＳＰＳＳ2.0软件进行统计分析 采用 t检验测均数，以P <0.05为差异有统计学意义。
2．结果
2.1临床表现 24例巨细胞病毒肺炎患儿都有咳嗽，其中有10例伴有明显刺激样咳嗽（41.7%），有23 例有咳痰（95.8%），其中15 例有气喘（62.5%），11例出现气促（45.8%），发热病人较少，约5 例（20.8%），几乎所有的患儿均有肺部阳性体征，21例肺部闻及罗音（87.5%），21例有中细湿罗音（87.5%），15例有喘鸣音（62.5%）。7例患儿有肝肿大（29.2%），多为轻度，2例患儿有脾肿大（8%）。病程为（10~60天），平均27 天.
2.2 病原学检查 24例患儿中有11例未检测出合并其他病原体。另13例合并感染的患儿中2例痰培养有大肠埃希菌，1例培养出卡他莫拉菌，1例百日咳杆菌PCR阳性，3例肺炎支原体抗体阳性，2例呼吸道合胞病毒RSV抗原阳性，3例副流感3型病毒阳性，1例副流感2型病毒阳性，1例腺病毒阳性。血培养均为阴性。
2.3实验室结果 巨细胞病毒肺炎的患儿血象的特点为12例白细胞增多（50%），以淋巴细胞增高为主，4例存在粒细胞减少（16.7%），有 8例患儿血象正常，占（33.%），所有患儿的PCT 及CRP均不高，有5例患儿存在肝功能异常（20.8%），3例患儿有免疫功能低下（12.5%），2 例患儿有低丙种球蛋白血症（8%），1例NK细胞减少（4%）。所有患儿肺泡灌洗液中CMV-DNA 均高于1*104考虑为阳性，实测值为（2.42 *104~ 3.47*107），但血清中CMV-IGM 仅有10/15（%）例为阳性，血CMV-DNA检测值有9/24（37.5%）高于1*103（1.4*102~ 3.39*104），尿CMV-DNA的检测值18/24（75%）高于1*105，为（1.99*103 ~ 1.272*107），17/22例患儿PP65为阳性，其中血或尿液中CMV-DNA增高，或者PP65阳性者占20/24（87.5%），而血尿，BAL中CMV-DNA同时超出正常值且PP65抗原阳性的6例占（25%）。
2.4影像学改变
所有患儿都有影像学改变，6例为双肺磨玻璃样间质病变，占（25%），4例存在肺节段性实变，占（16.7%），17例为双侧肺野点片状影，占（70.8%）。
A 磨玻璃样改变并局部气肿
B 大片实变影
C弥漫性渗出点片状影
D 絮状渗出并磨玻璃样改变
E 磨玻璃改变及局部气肿，部分点片影
F多发斑片状高密度灶
2.5 纤维支气管镜下改变：
所有患儿的纤维支气管镜下都为支气管粘膜肿胀，可见少量至中等量的条絮状分泌物，17/24（70%）例伴有会厌、气管、支气管软化。
2.6 转归
住院天数为（7~36），平均16.4 天。1例入住PICU，吸氧1例，占4%，无创辅助通气1 例。5例患儿在使用抗病毒药物更昔洛韦之前症状均已改善，另17例为使用抗病毒药物后症状开始改善，16例在治疗过程中使用了静脉丙种球蛋白，其中1例为更昔洛韦无效后使用。2例未使用抗病毒药物。出院时，所有患儿临床症状均消失。
出院6月随访结果10例完成4周抗病毒治疗治愈，3例失访，1例结束完整治疗临床症状消失出院后2月，再发重症肺炎死亡。3例用药不足患儿出院后再出现反复呼吸道感染，2例完成所有治疗后仍反复呼吸道感染。其中有2例没有使用抗病毒药物治疗，病情自愈，3例仅使用7-14天治疗，病情痊愈。
3 讨论
在儿童CMV感染并不少见，因为CMV本身的特点，在免疫功能低下的人群，尤其在婴幼儿可能导致临床症状，比较常见的感染为CMV的肝损及肺部损害。就儿童CMV肺炎，诊断主要是根据临床表现，影像学改变，病毒检测等得以确诊。病原检测项目包括血尿CMVPCR检测，PP65抗原检测，BAL中CMVPCR检测。根据文献2，确诊的方法包括肺泡灌洗液的CMV病毒培养，原位杂交，肺组织活检行免疫组化，因为在儿童可行性较差，培养阳性率低而几乎并未为临床工作采纳。国外学者既往的研究3 4提示，BAL中CMV拷贝数增高也是该病比较突出的表现，我们研究中所有患儿BAL中CMV病毒的DNA拷贝数均明显增高，但血尿的CMVDNA拷贝数和PP65抗原的阳性率并非同时异常增高，因此我们在临床上诊断CMV肺炎应综合多项指标进行考虑，包括临床症状，实验室资料，影像改变，有条件应行纤维支气管镜行肺泡灌洗。
我们发现本研究中患儿有（19/24）79%为母乳喂养，15例为平产，母乳中的病毒滴度均升高。临床表现主要为咳嗽，咳痰，气喘，气促，有约（10/24）41.17 %比例的患儿有刺激性咳嗽，伴面色憋红，类似百日咳的咳嗽性质，这10例中有4例未发现合并其他病原，其他6例分别为1例大肠埃希菌，副流感3型病毒，1例RSV，1例ADA，1例支原体，1例百日咳杆菌，提示CMV病毒感染可能导致百日咳样刺激性咳嗽。另外纤维支气管镜检查发现有（17/24）70.8%比例的患儿有会厌至支气管的软化，我们考虑是患儿年龄分布为婴幼儿，正是气道软化的高发年龄段的原因。
本研究中研究对象均为婴幼儿，年龄范围为2月-1岁，其中小于6月者占（16/24）66.7 %，多数为慢性病程，他们除了同为婴幼儿外，其中有3例存在免疫功能低下的情况，包括2例低丙种球蛋白血症和1例细胞免疫功能降低，而其他的大部分患儿常规的体液免疫和细胞免疫检验未见显著异常；有2例没有使用抗病毒药物，3例在未完成疗程的情况下，使用常规扩张气管支气管的雾化治疗后，临床均治愈，且随访6月无反复，说明部分患儿在免疫健全的情况下，即使肺部病毒载量明显异常的情况，也可能通过自身的免疫力抑制病毒复制，控制病情，但某些免疫正常的患儿也可能有严重的呼吸困难而需要入住PICU。因此对于免疫功能健全的患儿抗病毒与否应该权衡。这与一些HIV患儿合并CMV肺炎的处理原则应该是不同的5。这也符合CMV病毒自身的致病特点。我们发现约有13例患儿合并了其他感染，包括支原体，大肠埃希菌，呼吸道合胞病毒，副流感病毒，百日咳杆菌等，在未给予更昔洛韦抗病毒之前，治疗其合并感染的病原，症状均显著改善，我们考虑在无显著免疫功能低下的情况下，可以考虑是否先给予治疗合并感染的病原，在临床无效的前提下，再进行相应的抗巨细胞病毒治疗可能更为妥当。
注释：
[1] 1792例婴幼儿及学龄前儿童肺炎致病菌的检测及其分析，王淑贞，王静，张琳，抗感染药学，2015，February；12（1）
[2] Which patients should be tested for viruses on bronchoalveolar lavage fluid? Jouneau S.，Poineuf J.S.，Minjolle S.Eur.J.Clin.Microbiol.Infect.Dis.2013；32：671–677.
[3]Characterization of Cytomegalovirus Lung Infection in Non-HIV Infected Children.Sonia M.Restrepo-Gualteros，Lina E.Jaramillo-Barberi，，Monica Gonzalez-SantosViruses.2014 May；6（5）：2038–2051
[4]Cytomegalovirus infection in immunocompetent wheezy infants：the diagnostic value of CMV PCR in bronchoalveolar lavage fluid.Cinel G1，Pekcan S，Ozçelik U，Alp A，J Clin Pharm Ther. 2014 Aug；39（4）：399-403.
[5]Cytomegalovirus viraemia in HIV exposed and infected infants：prevalence and clinical utility for diagnosing CMV pneumoniaHsiao NY1，Zampoli M，Morrow B，Zar HJ，Hardie D.J Clin Virol. 2013 Sep；58（1）：74-8.
论文作者:林小娟,钟礼立,陈敏,彭丹霞,林琳,魏桑子
论文发表刊物:《航空军医》2016年第15期
论文发表时间:2016/9/7
标签：患儿论文; 病毒论文; 肺炎论文; 免疫论文; 阳性论文; 肺泡论文; 抗病毒论文; 《航空军医》2016年第15期论文;