（1.来宾市人民医院心血管内科 副主任医师 546100；2.广西医科大学第一附属医院心内科 副主任医师 530000）
摘要：冠心病（CHD）是严重威胁人类健康的常见疾病，是导致人类死亡的主要原因之一，根据世界卫生组织（WTO）研究预测，到2020 年心血管疾病可能成为全世界第一死因的疾病。其中心肌梗死、猝死等恶性心血管事件的发生在CHD高危患者中占绝大多数。越来越多的研究表明，血浆同型半胱氨酸（homocysteine，HCY）水平的升高与动脉粥样硬化密切相关，与冠心病的发生发展有着密切关系。高血浆同型半胱氨酸血症作为冠心病的独立危险因素，针对高HCY的干预已成为防治冠心病的基础治疗措施。特别是对CHD的高危、极高危人群血HCY水平的积极干预，可一定程度上降低其CHD的发病风险。本文拟从HCY和冠心病的相关性进行分析，旨在为临床治疗提供有价值的参考。
关键词：同型半胱氨酸；冠心病；预测价值
1.HCY的发现
Hcy 在化学结构上是一种含有硫基的非必需氨基酸，是蛋氨酸代谢过程中的中间产物。正常空腹状态下人体血液中总Hcy量为5 ～ 10μmol /L。正常生理状态下蛋氨酸在ATP 激活下去甲基形成Hcy，其在细胞内代谢主要通过再甲基化及转硫基途径代谢，而哺乳动物细胞中的再甲基化途径依赖于维生素B12及叶酸水平，在亚甲基四氢叶酸还原酶作用下再甲基化合成蛋氨酸。HCY最早是由美国生物化学家文森特·迪维尼奥发现的[1]。1969年麦卡利在对遗传性HCY尿症儿童尸检中，发现其动脉血管中广泛存在动脉血栓，且血管壁存在动脉粥样硬化的病理变化，因此认为HCY可能是导致动脉粥样硬化性血管病的危险因素。HCY是人体中含硫基氨基酸的一个重要中间代谢产物[2]，其本身不参与蛋白质的合成。其主要的代谢过程是在细胞内进行，其中血液中只有少量的HCY会在代谢的过程中被释放[3]。
同型半胱氨酸（Hcy）是由蛋氨酸去甲基生成的一种含硫氨基酸，属于蛋氨酸循环的中间产物，它在动物蛋白内含量丰富，而在人体内含量极微。对HCY的分子结构分析显示，HCY的结构是HSCH2（NH2）CO2H，含有硫基。HCY主要是通过饮食摄取的外源性蛋氨酸在体内经过甲基化反应和裂解等代谢过程产生的一种重要的中间代谢产物，主要由三种存在形式，一种是还原型，一种是与白蛋白结合[4]，另外一种是形成小分子二硫化物。三种形式的血浆HCY浓度总和构成血浆总HCY水平。它在体内主要通过再甲基化、转硫作用两种途径进行代谢，具体途径为：①在蛋氨酸合成酶的催化作用下，以维生素B 12为辅酶，以N5-甲基四氢叶酸为甲基供体，Hcy 被甲基化生成蛋氨酸。
2.同型半胱氨酸的功能
正常人血浆HCY浓度为5-10μmol/L。在HCY代谢过程中任何一个因素影响其代谢都会导致HCY在体内蓄积，一旦血浆HCY浓度超过10μmol/，则被称为高同型半胱氨酸血症（Hyperhomocysteinemia，HHCY）。很多因素都会参与进HCY的代谢过程中，并促进形成HHCY。HCY对血管内皮细胞、血管平滑肌细胞产生作用，HCY还与氧化应激反应、炎症反应、凝血过代谢均产生影响。越来越多的研究显示，HHCY是心血管疾病的一个独立危险因素。HHCY不仅是冠心病的一个独立危险因素，心血管疾病还可能在HCY与其他治病因子的共同作用下导致过早发生，是一个独立危险因素。
3.HCY与冠心病
有相关研究发现血浆HCY水平只在冠心病早期发病阶段有一个短暂性升高，而后期并没有随病情进展而加重，因此推断冠心病与高HCY关系的证据不强，而应该是其他危险因素。但其他一些干预性的研究发现在女性中补充一定剂量的叶酸后能够降低冠心病的死亡率，这也有可能与入选的女性病人处于绝经期，雌激素水平影响血浆HCY水平，导致其HCY水平比未绝经前的血浆HCY水平增高所致，因此，HCY被认为是绝经期后女性发生冠心病的独立危险因素。
国外有学者观察冠心病患者的血浆HCY与冠心病预后的关系，采用多因素回归分析排除混杂因素后显示，血浆HCY水平与近期心血管事件发生率无关，而血浆HCY水平与远期心血管事件发生率呈正性相关。因此，血浆HCY可以作为远期动脉硬化性疾病进程中的一个新的危险因素。
3.1冠心病与HCY相关性
最近的流行病学调查研究结果发现，高同性半胱氨酸血症（HHCY）是导致致命性或非致命性心血管疾病发生率和死亡率增加的独立危险因素。既往观点认为，HCY可通过促进血管细胞成份氧化应激，导致血管炎症反应增加，其中可导致血管内皮结构和功能障碍，引起血管平滑肌细胞过度增殖，引起巨噬细胞凋亡，从而促进动脉粥样硬化的形成。并且，炎症反应能影响血液中的凝血系统，导致血栓性血管疾病的发生发展。HHCY在慢性心功能不全的患者中的比率较高，也有相关文献显示升高的HCY水平可影响心肌细胞，导致心肌细胞不对称性增生肥大，增加心肌细胞胶原蛋白含量，导致心室肌重塑，影响左心室收缩和舒张功能不全。
冠心病是一种可以治疗但是无法治愈的疾病，在目前HCY与冠心病先惯性方面的研究中，有临床研究认为血浆HCY水平与冠心病的病变严重程度与预后无关，但是也有研究认为HCY的升高会增加冠心病的病变严重程度，并导致冠心病临床主要心血管事件的发生率增加。HCY血浆水平可以作为冠心病死亡率和主要心血管事件发生率有价值的独立的预测因素。有研究认为，中度水平升高的HCY在年轻的无基础性心脏病的人群中与冠心病死亡率之间的相关性不明显。同样也有研究显示，经冠状动脉造影明确的冠心病患者中，有严重病变的患者血浆中Hcy 浓度高，冠状动脉病变支数也与HCY浓度相关。此外，Meta分析发现，HHcy 于冠脉病变较轻微的患者，在没有其他危险因素的情况下，血浆中Hcy 浓度可作为预测冠心病等缺血性心脏病的生化指标，Hcy 水平越高，远期生存率越低。目前国际上将10μmol/L作为HCY预测心脑血管事件的临界值，当人体中血浆HCY浓度大于10μmol/L时，建议应该采取早期干预和零级预防治疗措施来预防心脑血管事件的发生。
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目前越来越多的研究证明血浆HCY能够影响体内的凝血系统，降低一氧化氮的的内皮舒张功能，促进动脉粥样斑块破裂、斑块内出血、血小板聚集和粘附，继而增加血栓形成，从而加重冠心病病情，甚至向心肌梗塞进展。也有研究认为HCY能够促进细胞内自身发生氧化反应，其中产生大量超氧化物和过氧化氢，这些物质会导致血管内皮细胞功能损伤，导致LDL氧化，导致血管平滑肌的持续收缩，同时也会抑制一氧化氮对血管舒张作用，以上各个因素的效应叠加，从而加重冠状动脉粥样硬化病变，导致冠状动脉管腔狭窄和阻塞加重，加重心肌缺血缺氧，从而出现冠心病不良心血管事件的发生。目前针对冠心病的治疗比较有效的药物为他汀类药物，有相关研究也显示他汀类降脂药物能够抑制HHCY血症导致炎症反应，对血管起到一定保护作用。
3.2 HCY与冠心病的流行病学研究
根据流行病学资料显示，约有30%左右的冠心病患者的血液中存在轻至中度的HCY水平增高，而轻中度的HHCY使冠心病患者的不良心血管事件发生率增加20%。将血浆HCY和冠心病传统危险因素统计学上进行多元逐步回归分析排除混杂因素后的结果提示，HHCY仍为心血管事件发生的独立预测因素。有研究者通过使用血管内超声（IVUS）评估冠状动脉内粥样斑块的大小和稳定性，通过测量血液中的HCY，发现血浆HCY的浓度水平与冠状动脉粥样斑块的体积和稳定性之间存在显著正相关，降低血浆HCY水平在一定程度上能够改善心肌梗死患者的预后。
3.3 HCY与冠心病发病机制分析
关于血浆HCY水平升高引起冠心病机制目前并未完全明确，一种说法是认为HCY会引起血管内皮细胞的功能损伤，HCY浓度升高会促进血管内皮细胞内的氧化应激反应，进一步加重内皮细胞损伤，当大量的HCY进入到血液循环中，借助细胞内外不同的HCY浓度差，以及借助细胞膜上的载体将HCY从细胞外转运至细胞内，促进内皮细胞内的氧化应激反应，过程中可产生过多的过氧化氢、氧自由基和超氧阴离子等有害物质，而此类物质会诱导并再次加重氧化应激反应，通过降低细胞内抗氧化应激作用的过氧化氢酶、超氧化物歧化酶和谷胱氨酸过氧化物酶等物质的水平，减弱了细胞内氧自由基等有害物质的正常清除能力，导致氧化应激产物的蓄积，更进一步损伤血管内皮细胞，导致内皮活性降低和促进内皮细胞的脱落。还能够进一步修饰低密度脂蛋白，使之成为氧化型低密度脂蛋白，增强低密度脂蛋白的生物活性，进一步促进动脉粥样硬化形成。血液中的Hcy 还可导致血液纤溶阻力增加，血浆中的Hcy 在蛋氨酸-tRNA 合成酶催化下可形成Hcy-硫内酯（HTL），后者对纤维蛋白原的修饰作用使纤维蛋白凝块纤溶阻力增加，促进血管内血栓形成。
冠状动脉粥样硬化症也被认为是一种免疫、炎症性疾病，炎症和免疫因素是HHcy导致冠心病的两个重要因素，参与疾病的形成与进展过程。特别在早期发病阶段，血管内皮细胞经Hcy诱导损伤后，多种黏附分子和趋化因子如血管内皮细胞黏附分子（VCAM-1）、单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）、白细胞介素8（IL-8）等被产生或活化，参与动脉血管壁炎症反应过程。
在孙飞[5]等人的研究中，其通过进一步的Logistic回归分析，HHCY是原发性高血压发生冠心病的独立危险因素，而HDL是一种保护因素。郭华[6]的研究认为HCY能够促使炎症反应的产生，使血管弹性胶原纤维出现溶解断裂，诱导平滑肌细胞大量增殖，从而促进动脉粥样硬化的形成与进展。其中还提到HCY参与到人体免疫应答中，HCY转化的氧化剂可以作为抗原刺激，进而激活人体免疫细胞，促进B细胞增殖与分泌，放大单核巨噬细胞等引发免疫炎性反应，最终加速动脉粥样硬化进程。在王志娥[7]等人的研究中，将老年高血压患者有无高HCY血症、颈动脉斑块的患者进行分组，对比各组的冠心病发生率，结果显示同时无高HCY血症及颈动脉斑块的患者其冠心病的发生率最低，而伴有高HCY血症或颈动脉斑块的患者冠心病发生率明显增加，提示高HCY血症、颈动脉斑块均可增加老年高血压患者冠心病的发生风险。在李颢[8]的研究中，研究显示大部分原发性高血压以及高血压合并冠心病组患者的HCY水平平均高升高，高血压合并冠心病患者HCY水平更高，提示原发性高血压伴有HHCY的患者更加容易发生冠心病。朱飞飞[9]等人的研究中，认为低密度脂蛋白升高和HCY水平升高是原发性高血压患者发生冠心病的独立危险因素，而HDL则是一种保护性因素。HDL能够将外周血中的胆固醇转运至肝脏中进行代谢，是抗动脉粥样硬化最主要的机制。在杨湛南[10]的研究中，将单纯性高血压组合高血压合并冠心病组的病史资料进行Logistic回归分析发现，低密度脂蛋白升高和血浆HCY水平升高是原发性高血压患者发生冠心病的独立危险因素，高血压合并冠心病组患者血浆HCY水平和低密度脂蛋白水平高于单纯高血压患者，而高密度脂蛋白水平低于单纯高血压患者（P＜0.05），血浆HCY水平（OR=4.503，P＜0.05）和低密度脂蛋白水平（OR=3.509，P＜0.05）是原发性高血压发生冠心病的独立危险因素，高密度脂蛋白可以降低原发性高血压患者发生冠心病的风险（OR=0.439，P＜0.05），提示血浆HCY水平越高原发性高血压病发生冠心病的可能性越大。黄冠华[11]的研究中，将单纯性高血压组和高血压合并冠心病组的HCY水平进行研究分析，发现伴有HHCY患者的冠心病发病率明显更高。
4.小结
在目前现关于血浆中HCY水平高低与冠心病的相关性研究中，越来越多的临床研究证实高HCY血症对于心血管疾病而言是一种严重的诱发因素。在临床实际应用中，作为心血管疾病重要危险因素，尤其是冠状动脉粥样硬化和急性心肌梗死的重要预测指标。以上研究也在提示我们临床中可加强对血浆HCY水平的检测从而控制冠心病发生与进展。
目前对于高同型半胱氨酸血症与各种心脑血管疾病的因果关系尚存在分歧，降低同型半胱氨酸水平是否降低慢性疾病的危险性和并发症尚缺乏大样本临床研究。本次研究受到时间、临床诊疗等多个方面的限制，存在一定的不完整性。临床中仍然需要进一步的试验和研究，并加强改进。笔者相信随着更多的基础科学和临床试验研究的推进，关于HCY诱导冠心病发生的机制以及其他相关研究将会得到更加有利的证实，而通过降低血浆HCY水平的方式进行冠心病的预测与治疗将会在临床中得到更加广泛的应用。
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注：基金项目：广西壮族自治区来宾市科技局科研课题
课题编号：来宾市科技局来科转163015
论文作者:骆安德,胡细江,苏美如,曹保卫,欧发邦,余丽菲2审
论文发表刊物:《航空军医》2017年第13期
论文发表时间:2017/8/30
标签：冠心病论文; 血浆论文; 水平论文; 半胱氨酸论文; 因素论文; 内皮论文; 高血压论文; 《航空军医》2017年第13期论文;