目的: 目前肾脏上皮样血管平滑肌脂肪瘤（Renal epithelioid angiomyolipoma，REAML）的预后尚无特定的预测系统，本研究拟对REAML患者的预后预测因素进行研究。
方法：回顾性收集2012年至2019年行手术治疗的28例REAML患者的相关临床数据资料，采用受试者工作特性曲线确定中性粒白细胞与淋巴细胞之比（neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR）等指标的临界值。依据临界值将各临床病理特征因素分组。总生存率、无复发率通过Kaplan-Meier方法进行分析，采用多元Cox比例风险模型评估各影响因素对REAML的预后意义。
结果: Kaplan-Meier检验显示，肿瘤直径、结节性硬化症（Tuberous sclerosis syndrome，TSC）、血红蛋白水平、NLR水平是患者OS、PFS的独立预后因素，对于肿瘤体积大、伴有TSC、低血红蛋白水平、低NLR与REAML患者预后不良有关。
结论: 肿瘤直径、TSC、血红蛋白水平、NLR是REAML患者预后的独立预后因素。大肿瘤体积、伴有TSC、低血红蛋白水平、低NLR的REAML患者预后较差。
关键词：肾脏上皮样血管平滑肌脂肪瘤；NLR；血红蛋白；总生存期；无进展生存期
肾脏上皮样血管平滑肌脂肪瘤（Renal epithelioid angiomyolipoma，REAML）是肾血管平滑肌脂肪瘤（Renal angiomyolipoma，RAML）的罕见变体，REAML在2004年世界卫生组织的肾脏肿瘤分类中被确认为血管周上皮样细胞瘤（perivascular epithelioid cell tumors，PEComas）家族中一个独立的肿瘤亚型[1]，其可能与结节性硬化症（Tuberous sclerosis syndrome，TSC）之间存在相关性[2]。近年来，研究发现约三分之一的REAML病例可以发展为转移性病变[3]，因此REAML被认为是一种潜在的恶性肿瘤。目前，除外科手术外，尚无其他针对恶性REAML的特殊有效疗法[5],尽管目前有报道部分REAML患者对阿霉素、环磷酰胺和顺铂有反应，舒尼替尼、阿昔替尼等靶向治疗药物也被证实具有一定疗效[3]，本研究拟探索REAML的预后相关因素，以期对REAML患者预后作出较为准确的判断，个性化的指导患者术后辅助治疗，有利于改善患者预后，为患者生存带来获益。
1 病例与方法
1.1 研究病例：
回顾性收集 2012年1月至 2019年6月就诊于中国科学技术大学附属第一医院（安徽省立医院），进行手术治疗的REAML患者相关病例资料，包括：
①患者术前基本信息及情况：性别，年龄，初发临床症状，肿瘤发生部位（左侧肾脏、右侧肾脏、双侧肾脏），身体质量指数（BMI，Body Mass Index），手术日期，TSC病史；②术前相关血液学检查：血红蛋白，白细胞计数，中性粒细胞计数，淋巴细胞计数，以及中性粒细胞/淋巴细胞之比（neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR）指标，可通过相应计算方式获得： NLR=中性粒细胞计数/淋巴细胞计数；③术后病理特点：病理类型，免疫组化分析结果（HMSA-1，HMB45，Melan A/Mart1，Ki-67%）等情况。
病例纳入/排除标准：纳入①所有于中国科学技术大学附属第一医院（安徽省立医院）行手术治疗，术后病例资料完整，术后病理及免疫组化结果提示患者术后病理REAML的患者；②患者临床病例资料完整，复查时间明确，终点时间及终点状态详细的患者。失访病例有明确失访时间、原因，死亡病例有明确的死亡时间及死因，发生复发、转移病例有明确的影像学资料或病理组织学材料，明确复发转移时间、部位；③术前2周内无发生严重感染、无活动性出血史、未使用免疫抑制及促进药物者；④患者及家属均知晓研究，并签署知情同意书者。排除①伴有呼吸道、消化道、泌尿系等系统感染者；②患有血液系统疾病、免疫系统疾病者；③曾使用激素或者血液系统激动剂者，如集落刺激因子、粒细胞刺激因子等；④拒绝入组者。
1.2 随访方法
所有研究对象出院后均进行随访，随访方式主要包括：远程电话随访、患者门诊自主就诊随访两种。随访时间设置为：患者术后第一、二年，3个月/次；第三年，6个月/次；第四年起，1年/次。按照统计学要求将患者出现死亡或转移及随访结束作为截尾数据，随访时间截止于2019年9月30号。随访内容：随访评估主要依靠影像学检查，如腹部B超、增强CT、肺部CT、全身骨显像等。主要了解患者术后一般情况，各随访时间段病情有无进展，复发、转移，以及发生复发、转移的时间及部位，相关病理资料，复发、转移后的治疗及恢复情况。
本研究观察生存指标：总生存期（Overall survival, OS）指从该患者确诊为REAML直至因该病死亡或随访结束的总时间；无进展生存期（Progression-free survival, PFS）是指从确诊为REAML直至影像学或病理学确诊病情进展总时间。
1.3 统计学方法
采用SPSS 24.0软件（SPSS Inc., Chicago, IL, USA）进行统计学分析。采用ROC曲线来确定NLR的最佳临界值，取约登指数最大的切点为临界点，确定肿瘤直径、NLR、Ki-67 %、血红蛋白的临界值分别是5.5、4.44、4、105。采用Kaplan-Meier生存分析法对统计资料进行单因素分析，用于评估癌症OS、PFS，并采用Log-rank检验进行组间比较。利用Cox风险回归模型进行单、多因素分析。P<0.05判定为有统计学差异。
2结果
2.1 一般临床病例特征
研究共纳入符合条件对象的共28例，中位随访39.20个月，3年生存率46.4%（13/28），5年生存率21.4%（6/28）。
平均年龄50.48 ± 14.77岁，其中伴有结节性硬化症2例；17例女性患者，11例男性患者；病灶位于左肾13例，右肾15例；BMI22.00 ± 2.51 kg/m2; 肿瘤直径 5.77 ± 3.85 cm；NLR 3.92 ± 5.19；Ki-67 %3.97 ± 1.78；血红蛋白 123.41 ± 21.19g/L（表1）。
2.2 REAML患者OS、PFS影响因素分析
利用 Kaplan-Meier 单因素法对REAML患者OS、PFS进行分析，采用 Log-rank 法对两组患者的总生存率及总生存期进行比较。分析结果显示：肿瘤直径、结节性硬化症、血红蛋白水平、NLR水平均与患者的OS、PFS有明显统计学意义（P<0.05），图1，图2。
2.3 REAML患者预后单因素、多因素回归分析比较
对于REAML患者的OS来说：
研究根据老年标准年龄、BMI消瘦和肥胖界值、是否伴有结节性硬化症、以及肿瘤直径、NLR、Ki-67 %、血红蛋白的临界值对REAML患者进行分组。
单因素分析结果显示，除年龄（P=0.714），性别（P=0.055），Ki-67 %（P=0.276）外，REAML患者的肿瘤直径、BMI、伴有结节性硬化症、血红蛋白水平以及NLR与患者OS有关，差异具有显著的统计学意义，单因素分析结果显示，除年龄（P=0.640），性别（P=0.932），BMI（P=0.812）、Ki-67 %（P=0.108）外，REAML 患者的肿瘤直径、伴有结节性硬化症、血红蛋白水平以及NLR与患者PFS有关，差异具有显著的统计学意义，见表3。
利用 COX 多因素回归模型，把肿瘤直径、伴有结节性硬化症、血红蛋白水平以及NLR 四个因素纳入多元回归分析，结果示，REAML患者PFS的预后因素包括：肿瘤直径（HR 45.01，95％CI4.67–68.54，P = 0.000）、结节性硬化症（HR 2.60，95％CI1.02 – 44.31，P=0.000）、血红蛋白水平（HR 0.028，95％CI 0.03 - 0.25，P = 0.001），NLR（HR 22.38，95％CI 2.49–30.01，P=0.006）。
3 讨论
上皮样血管平滑肌脂肪瘤（Epithelioid angiomyolipoma，EAML）可以发生在其他器官，例如肺，肝，胰腺，膀胱，前列腺，子宫，卵巢，外阴，阴道和骨骼[6]。REAML具有独特的生物学行为 ，其恶性诊断和预后参数尚无统一标准。 FaraJi等[8 ] 发现该病的复发率及转移率分别高达17%和49%，死亡率甚至高达33%。本研究发现 REAML患者复发率达到21.4%（6/28），死亡率达25%（7/28），与前人研究一致。
REAML的发病体征表现缺乏一定的特异性，可表现为腰肋部胀痛、腹部包块、血尿等症状，甚至可因瘤体过大引起破裂出血导致失血性休克的表现。患者也可无任何临床不适表现，仅通过历年体格检查所发现。本研究中因腰肋部疼痛不适就诊者占75%，除此之外，REAML的初诊误诊率较高，本研究中有18例 (64.28%)的患者术前诊断为肾脏恶性肿瘤。目前临床上对于REAML的诊断主要依靠组织学和免疫组化检测，从组织学上讲，REAML的特征是上皮样细胞具有嗜酸性粒细胞质的增殖。REAML与肾细胞癌的区别在于缺乏肾癌伴有的细腻的血管网络以及泡状和管状结构模式,本研究中免疫组化结果提示HMB-45全部阳性，Ki-67%徘徊在1-8之间，在单因素、多因素分析中，Ki-67%均不是OS、PFS危险因素。
由于REAML潜在的恶性特性，手术切除是目前治疗REAML的金标准。已有报道称部分REAML复发的患者对作用于mTOR通路抑制剂的依维莫司可有较明显的反应[10]，给REAML的治疗提供了新思路。
为了评估REAML这种罕见疾病的确切预后，Brimo等[11]进行了一项包含40例非典型性EAML病例的研究。该研究发现四项不良预后因素：伴有坏死、上皮样细胞≥70％、每高倍视野（HPF）的有丝分裂计数≥2以及存在不典型的有丝分裂图。而Nese等[12]也进行了类似的研究，提出5种临床特征可以鉴别出恶性EAML，包括伴有结节性硬化综合症、肿瘤坏死、肾周包膜外受侵犯或侵犯肾静脉、伴有癌样组织变以及肿瘤大小>7.7 cm。
近年来，越来越多的证据支持炎症和营养指标在各种肿瘤的发生和发展有关[13]。目前机体系统炎症反应与肿瘤发生进展之间的关系成为研究热点，越来越多的证据提示炎症反应参与到肿瘤的进展中[14]。机体的营养代谢状况与癌症进展和转移有关系。根据温伯格[15]的理论，炎症和异常新陈代谢在肿瘤起源方面被证明是起了负性作用。最近，有多个研究报道称肿瘤患者营养状况差与术后预后差之间存在密切的联系。我们的研究发现低血红蛋白水平、低NLR的REAML患者不良预后的标志，但是对于BMI，其在单因素分析中是OS独立危险因素，但于PFS则无关,考虑可能是因为REAML的恶性间性相关。
综上所述，REAML是一种间性恶性肿瘤，具有侵袭性特征，其临床症状缺乏特异性，临床确诊需要依赖免疫组化检查。目前REAML的预后预估判断分析，NLR与REAML患者的总生存期、无进展生存期相关。肿瘤体积、结节性硬化症、血红蛋白水平、NLR是REAML患者预后的独立影响因子。对于肿瘤体积大、伴有结节性硬化症、低血红蛋白水平、低NLR的REAML患者预后差，建议该部分人群术后可辅助阿霉素、环磷酰胺、顺铂等药物化疗或雷帕霉素、依维莫司等 mTOR 抑制剂行靶向治疗，可能对改善患者预后，延长生存期有一定效果。对于REAML的预后预测，仍需要更进一步研究与探索。
基金项目:安徽省重点研究和开发计划项目:尿液外泌体microRNA检测技术在膀胱癌早期诊断中的应用（1804hO8020253）
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论文作者:沈德贇 李斌 葛庆宇 肖峻[责任作者] 沈德贇[通讯作者]
论文发表刊物:《中国医学人文》2020年4期
论文发表时间:2020/4/15
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