西南医科大学附属医院肝胆外科 646000
【摘 要】纤维化与肿瘤发生之间的关系一直是一个比较热门的研究领域。近期研究表明TGF-β1信号通路与肝脏疾病的发生发展密切相关。因此，本文探讨TGF-β1与肝纤维化以及肝癌的内在联系，对其作用机制的深入阐述对肝脏疾病诊治有重要意义。
【关键词】肝纤维化；TGF-β1；肝癌；内在关系
【中图分类号】R735.7【文献标识码】A【文章编号】2096-0867（2016）09-211-01
TGF-β1是研究纤维化疾病中最为深入的细胞因子之一。TGF-β1在正常肝组织中并不表达，在肝细胞再生过程中可有少量表达。TGF-β1是一种与肿瘤细胞成长密切相关的调节因子，有着控制细胞生长、细胞迁移、细胞分化等作用，在不同阶段或不同种类的肿瘤中，TGF-β对肿瘤发生、进展的作用有所差别。
一、TGF-β1与肝纤维化的关系
肝纤维化是继发于各种慢性致病因素引起的肝脏损伤和炎症后组织修复过程中的代偿反应 [1]。TGF-β在肝纤维化期过程中的机制，第一，促进ECM的快速沉淀，并抑制ECM的实际降解速度；第二，对肝细胞的再生反应进行抑制；第三，将HSC进行激活，并将HSC通过转化进而生成肌成纤维细胞，以此对纤维母细胞进行诱导，使其大量增殖；第四，对各类细胞之间的连接蛋白受体进行有效调节，使其能够和ECM大量结合；第五，诱导纤维母细胞能够和肝细胞以及肌成纤维细胞之间进行有效合成，使肝细胞以及肌成纤维细胞能够分泌出更多的TGF-β1，促进正反馈的有效循环[2]。
TGF-β1信号主要是通过激活受体TGF-β1 I以及TGF-ΒR II丝氨酸 /苏氨酸激酶的固有活性，使受体尽快能够激活 Smad（R-Smad）磷酸化，R-Smad以及共同型Smad（Co-Smad）形成一个复合体，以此将信号快速传递到细胞核内[3]。最终，细胞核内Smads寡聚体能够结合 DNA 及其相关的转录因子调控靶基因的表达[4]。同时，患有慢性肝病或肝硬化病人的TGF-β1水平明显高于常人，与肝纤维化的实际病理阶段呈正相关，并且与肝细胞受损程度以及肝纤维化程度相一致[5]。不仅如此，TGF-β1还可与肝细胞膜附带的受体进行结合，加快肝细胞的凋亡进程，以此提升肝纤维化的速度[6]。此外，一些ECM还可由纤溶酶分解而成。由于纤溶酶在分解ECM过程中还会激活大量无活性的TGF-β1，而TGF-β1的容易促进抑制剂数量的增加，使血浆纤溶酶的实际含量大幅减少，以此对ECM的分解起到有效抑制[7]。
二、TGF-β1与肝细胞肝癌的关系
TGF-β1原本对肝细胞生长以及干细胞增殖起到控制作用[8]。但随着肝癌分化程度不断显著，TGF-β1在肝癌患者体内呈高表达，并且其表达水平能够随着肿瘤细胞分化程度的减弱而不断增强[9]。在肝癌形成中，肿瘤细胞一般是依靠两种方式去有效躲避 TGF-β1的肿瘤的抑制作用，一是不断灭活该通路存在的关键分子，如受体、R-Smad、Co-Smad，以此影响整个通路的实际活性，目前，已经在结肠以及胰腺肿瘤等疾病中发现了TGF-β1 Smad2、Smad4的突变[10]；二是某些肿瘤往往只会对 TGF-β诱导的细胞所产生的抗增殖作用进行选择性地逃避，以此保留TGF-β的促进分裂以及转移等功能，如高表达 Ras/MAPK通路活性的异常增高，进一步促进Fox G1、Ski/Sno N、Evi-1 的表达、高表达Smad7等抑制因子[11]。根据文献报道，TGF-β1在患者肝癌形成初始阶段、发展阶段以及转移阶段中发挥双向调节的效果[12]。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆在肝癌初始阶段，TGF-β1能够促进P56蛋白发生去磷酸化反应，延缓细胞周期从G1期进入到S期的反应时间，诱导大量癌细胞的凋亡，以此抑制肿瘤细胞的生长数量[13]。但在肝癌的发展阶段以及转移阶段，TGF-β1却发挥促进肿瘤生长以及转移的效果[14]。但由于TGF-β1受体存在一定缺陷，使得TGF-β1在肝细胞癌中无法对HCC细胞的增殖反应进行抑制[15]。
三、结论及展望
肝脏疾病是非常复杂的过程，是各种因子、因素共同作用的结果。TGF-β1信号转导有多种途径，涉及多种成分，对于肿瘤的调节机制也及其复杂，并且机体内各种信号通路形成强大的信号转导网络。随着TGF-β1信号通路机制被逐渐阐明，这为开展TGF-β1靶向治疗提供了依据，许多靶向治疗方法虽已被证实，但仍局限于动物实验中，未应用于临床治疗，且仍有一些信号传导通路机制尚未完全明了，对于TGF-β的研究有待进一步完善。
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论文作者:陈果,李波
论文发表刊物:《系统医学》2016年第2卷第9期
论文发表时间:2016/8/19
标签：肝癌论文; 肝纤维化论文; 细胞论文; 肿瘤论文; 研究进展论文; 肝细胞论文; 受体论文; 《系统医学》2016年第2卷第9期论文;