张洪旺[1]2000年在《抗血栓药物—糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗剂的合成与活性》文中研究指明血栓形成是心血管疾病的病因之一，在形成血栓的各种因素中血小板聚集起重要作用，其中纤维蛋白原结合糖蛋白Ⅱb／Ⅲa(GPⅡb／Ⅲa)受体是血小板凝聚最后的共同的一步，因此阻断纤维蛋白原(fibrinogen)和GPⅡb／Ⅲa的结合可以抑制各种激动剂(如胶原，凝血酶等)介导的血小板聚集，所以GPⅡb／Ⅲa拮抗剂有巨大的市场价值。本论文共合成药效团为脒苯基和羧基的两类化合物：(1)线形化合物：药效团之间以线性骨架支撑的化合物；(2)苯二氮(艹卓)化合物：药效团之间以苯二氮(艹卓)为支撑骨架的化合物。(1)线形化合物在设计和合成已有GPⅡb／Ⅲa拮抗剂的me-too化合物之前，用比较分子力场分析法(CoMFA)对文献报道的16个化合物建立了三维定量构效关系模型，提示该类化合物的立体场，静电场的分布对活性的影响。依据所得的3D-QSAR模型和Me-too药物分子设计原理，以处于三期临床研究的Sibrafiban和Lamifiban为模型分子，通过改变氨基酸侧链，设计并合成具有知识产权的新化合物，其中GPI-3，GPI-4，GPI-8，GPI-9，GPI-12，GPI-13，GPI-15，GPI-23，GPI-26等具有和模型化合物相似的活性，GPI-3，GPI-4，GPI-22，GPI-23进行了体内活性评价，结果表明测试化合物在体内可以保持相当的稳定性，在较长的时间内对血小板有较高程度的抑制，优于模型分子，进一步的实验正在进行中。(2)苯二氮(艹卓)化合物苯二氮(艹卓)化合物的设计以SB公司开发的Lotrafiban为先导物，合成化合物的药理评价正在进行中。本论文共合成120个化合物，其中新化合物71个，目标化合物36个。
景在平, 冯翔[2]2006年在《抗血栓药物在血管外科药物治疗中的进展》文中指出本文介绍了抗血栓药物在血管外科应用的进展,既有一些新研制药物的药理作用及研制情况,也包括一些已应用多年但仍在临床发挥重要作用的药物,以及在临床应用研究中的新发现和规范性应用问题。文章将抗血栓药物按照抗血小板药物和抗凝血药物两大类别,分别介绍不同药物的药理作用、用途、使用方法,以及药物的不良反应等。
韩国柱[3]1996年在《新型抗血栓药物的研究进展》文中提出新型抗血栓药物的研究进展韩国柱（药理教研室）严重危害人类特别是老年人健康的心脑、血管疾病与血栓形成密切相关，因而研究新型高效抗血栓药具有重要意义。近年，随着血栓病理学、药理学以及现代生物技术的发展，新型抗血栓药物如血栓素抑制剂、ＧＰⅡｂ／Ⅲａ拮抗剂、...
苏丽[4]2003年在《重组血小板糖蛋白Ibα对血小板聚集抑制作用的研究》文中研究说明血小板膜表面糖蛋白Ⅰbα(GPⅠbα)与vWF的结合引起的血小板与受损血管内皮的粘附，在初期止血和血小板血栓形成中起着至关重要的作用。因而，许多研究致力于以GPⅠbα和vWF二者为靶点的新的抗血栓药物的研制和开发。目前文献报道的抗血栓制剂包括抗vWF单克隆抗体、与GPⅠb结合的蛇毒蛋白、与vWF结合的金精三羧酸和重组vWF片段VCL等。所有这些研究表明，基于GPⅠbα和vWF相互作用抑制剂的抗血栓治疗具有潜在的可行性。但是尽管以GPⅠbα为靶点具有潜在的治疗优势，这方面的发展仍很缓慢，而vWF分子GPⅠb结合区的重组片段虽然阻止血小板黏附，延缓血栓形成，但不阻止血栓形成，需要与阿司匹林或溶栓药合用。 我们设想，GPⅠb作为vWF的天然配体，与vWF有最佳的结合特性。可溶性的GPⅠb蛋白与血浆中和内皮下的vWF结合后，可使vWF不能与血小板上的GPⅠb结合，从而阻断血小板在内皮下的黏附。同时vWF与GPⅡb-Ⅲa的结合也会受到影响，并进一步影响血小板的聚集功能，从而达到防止血栓形成的目的。 基于以上假设，本研究以vWF为靶点，通过获得GPⅠba之vWF因子结合域(GP302)的重组蛋白，对其在体外能否与血浆中的VWF结合，竞争性抑制vWF与血小板膜上GPⅠba的结合，从而抑制血小板的聚集进行了初步的研究。 为了检测血小板糖蛋白GPⅠbα在哺乳动物细胞中的表达，本研究在大肠杆菌中表达了GST-GP302融合蛋白并制备了多抗。首先，将GP302片段插入GST融合表达载体pGEX-4T-1，重组载体酶切鉴定后，在大肠杆菌中经IPTG诱导表达获得GST-GP302融合蛋白，包涵体经变性复性后免疫新西兰白兔三次，在最后一次免疫后的第七天收集抗血清，ELISA测定其效价，Western blot检测多克隆抗体对血小板GPⅠbα的特异性结合。结果表明，GP302基因已正确插入到pGEX-4T-1中，经IPTG诱导后，表达出相对分子量约为59的融合蛋白，获得了效价为10~(-5)的多克隆抗体。Western blot证明所制备的多抗可以与血小板糖蛋白Ⅰba特异性结合。 随后，为了获得具有与vWF结合活性的重组蛋白，本研究将GP302片段插入到真核表达载体，构建pSecTaq2／Hygro B-GP302，重组质粒酶切鉴定后，以空载体为阴性对照，通过transfast~(TM)转染试剂导入CHO细胞中，潮霉素筛选阳性克隆。用抗GP302多克隆抗体以及c-myc单抗对表达上清进行了重组蛋白的检测，由于其表达的蛋白羧基端带有6个组氨酸残基，所以我们采用Ni-NTA琼脂糖纯化重组蛋白。由于瑞斯托霉素作为诱导剂可刺激血浆中vWF与血小板膜上GPⅠba结合而硕士学位论文摘要形成血小板的聚集，所以我们用该实验初步分析了GP3OZ重组蛋白与vWF结合的活性。结果表明，GP3OZ片段正确插入到psecTaqZ/HygroB载体中，并在CHO细胞中得到表达，获得相对分子量约为33kD的重组蛋白。重组GP3OZ蛋白可以和抗GP3OZ多克隆抗体以及c一myc单抗特异性结合。在瑞斯托霉素诱导的血小板聚集实验中，重组蛋白可以与血浆中的vWF结合，竞争性抑制vWF与血小板膜上GPIba的结合，抑制血小板的聚集。 综上所述，本研究根据GPIba和vWF相互作用在动脉血栓形成中的重要作用，制备了可溶性重组GP工ba片段GP302，并评估了其在体外与血小板上的GP工ba竞争结合血浆中的vWF的能力。具有生物活性的rGP302蛋白的获得及其初步功能的研究，验证了以vWF为靶点进行抗血栓治疗的可行性，为动脉血栓性疾病的预防和治疗及开发新型抗血栓药物提供了一种新的思路和方法。
刘国仗, 吴宁, 胡大一, 陶萍, 诸骏仁[5]1998年在《心血管药物临床试验评价方法的建议》文中进行了进一步梳理Ⅳ．抗心律失常药心律失常可以发生在器质性心脏病或无明显心脏病的患者。心律失常发生机制复杂，临床上常分为缓慢或快速心律失常。缓慢心律失常引起临床症状或伴有血液动力学障碍时，常需要安装临时或永久起搏器。快速心律失常的种类很多，机制是单个或多个折返环激动，...
参考文献：
[1]. 抗血栓药物—糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗剂的合成与活性[D]. 张洪旺. 中国协和医科大学. 2000
[2]. 抗血栓药物在血管外科药物治疗中的进展[J]. 景在平, 冯翔. 药学服务与研究. 2006
[3]. 新型抗血栓药物的研究进展[J]. 韩国柱. 大连医科大学学报. 1996
[4]. 重组血小板糖蛋白Ibα对血小板聚集抑制作用的研究[D]. 苏丽. 中国人民解放军军事医学科学院. 2003
[5]. 心血管药物临床试验评价方法的建议[J]. 刘国仗, 吴宁, 胡大一, 陶萍, 诸骏仁. 中华心血管病杂志. 1998