摘要 2型糖尿病是一种以血糖升高为特征的代谢性疾病，其血管并发症是导致患者致残和致死的主要原因，包括大血管病变和微血管病变。脂联素(adiponectin ADPN)是一种脂肪细胞分泌的特异蛋白质，通过多种生物学效应，阻遏糖尿病患者血管并发症的发生和发展，目前已经通过实验室和临床研究得到广泛证实。
关键词 脂联素 2型糖尿病 病变
现将研究概况综述如下：
1. 脂联素概述
一般认为,脂联素主要由白色脂肪组织中的脂肪细胞合成和分泌，近来Viengchareun[1]等发现脂联素在棕色脂肪组织如T37i细胞中也能够表达。脂联素参与多种生理和病理生理现象的调节,尤其是影响代谢性疾病、心血管疾病、肿瘤等的发生和发展。一般认为，脂联素含量减低与肥胖、胰岛素抵抗、缺血性心脏病密切相关，而脂联素含量的增加见于某些严重疾病,如终末期肾脏病和严重的心衰,其机制还不甚明了。在机体中，脂联素以低分子量、中分子量和高分子量3种多聚体形式存在于血浆或细胞中。研究表明，脂联素的功能及作用与其含量和多聚体的分布有重要关系，尤其是高分子量多聚体所占的比例决定其功能。Kadowaki[2]实验室最先报告了2个脂联素受体，它们属于跨膜蛋白，AdipoR1存在于多种组织和细胞中,尤其在骨骼肌中表达较强。AdipoR2则主要在肝脏表达。Kubota[3]最近的一项动物试验显示，adipoR1和adipoR2也在下丘脑表达。脑脊液内也发现了微量的脂联素,并提示脂联素可能通过刺激下丘脑adipoR1及其下游的信号来促进食物的摄取。
2. 脂联素与2型糖尿病
2型糖尿病的特征性病理生理改变是胰岛素抵抗与ß细胞功能缺陷，而目前认为胰岛素抵抗是2型糖尿病的始动因素，因此如何改善胰岛素抵抗对2型糖尿病的防治具有重要的意义。
Kadowaki[2] 通过ob/ob小鼠实验发现脂联素可能通过信号分子将肝脏、骨骼肌的三酰甘油转运至脂肪组织, 从而降低外周组织中的脂质浓度，也使得通过肝门的游离脂肪酸及甘油三酯含量相应降低，从而增加这些组织对胰岛素的敏感性。Yamauchi[4]等发现ADPN可通过AMP-激活的蛋白激酶途径来加强肌肉组织对脂质的摄取，也可直接或间接促进游离脂肪酸的氧化代谢，Maeda[5]等发现ADPN基因敲除的小鼠，血浆游离脂肪酸不能被迅速清除，肌肉中脂肪酸转运蛋白(FATP-1) 降低，肌肉中胰岛素受体底物-1（IRS-1）介导的磷脂酰肌醇-3-激酶（PI-3K）活性降低，导致了严重的胰岛素抵抗。
3. 脂联素与2型糖尿病大血管病变
3.1糖尿病大血管病变主要病理基础
糖尿病大血管病变以动脉粥样硬化为特征，而动脉粥样硬化是一种炎症反映。在炎性刺激物激活下，内皮细胞合成各种黏附分子，促进循环的单核细胞黏附于受损的内皮细胞并进入内皮下层，分化成巨噬细胞。随后，在清道夫受体介导下，巨噬细胞吞噬修饰低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)，大量的胆固醇酯在其内积聚而成为泡沫细胞。同时巨噬细胞分泌的血小板源生长因子(PDGF)和成纤维细胞生长因子(FGF)刺激血管平滑肌细胞迁移，也刺激新的结缔组织形成，最终形成动脉粥样硬化。而脂联素在糖尿病大血管病变进展过程的多个环节均有抗炎、抗动脉粥样硬化的作用。
3.2 脂联素与早期炎症反应
2型糖尿病大血管动脉粥样硬化病变早期，多种细胞因子尤其是TNF-a可激活内皮细胞并诱导血管细胞黏附分子-1 (VCAM-1)、细胞间黏附分子-l(ICAM-1)、内皮细胞选择素等形成，启动粥样硬化的进程。Ouchi[6]等的研究发现ADPN在体外能抑制TNF-α和一些粘附分子的表达。核转录因子NF-κB 是血管内皮粘附分子翻译调控中重要的细胞因子。进一步研究发现，脂联素呈剂量依赖性的增加内皮细胞中cAMP-蛋白激酶A聚集，抑制NF -κB的的活化，而从而抑制TNF-α诱导的早期炎症因子的形成。
3.3脂联素与巨噬细胞
Yokata[7]等研究发现, 巨噬细胞表面C1q受体是脂粘素受体之一，ADPN能显著抑制粒单细胞系集落(CFU-GM)、粒细胞系集落(CFU-G)、单核巨噬细胞系集落(CFU-M)的形成,对早期成红细胞前驱细胞(BFU-E)、混合成红细胞集落的形成无影响, 并且能显著抑制成熟巨噬细胞的吞噬活力。体内外实验证明，脂联素可以抑制巨噬细胞清道夫受体A的表达，剂量依赖性抑制巨噬细胞对乙酰化的低密度脂蛋白颗粒的摄取，降低细胞内胆固醇酯的含量，从而抑制其向泡沫细胞的转化。
3.4脂联素与血管重塑
Matsuzawa[8]等首先观察到ADPN能抑制血管平滑肌细胞的增殖、分化及向内皮下损伤区的迁徙，从而抑制动脉粥样硬化灶的形成。血小板源性生长因子（PDGF）作为一种调节因子，能够促进平滑肌细胞等多种细胞进入分裂增殖周期。Arita[9]等观察了脂联素对人主动脉平滑肌细胞(HASMCs)增殖及迁移的影响。结果表明，生理剂量的脂联素与125I标记的血小板源性生长因子 BB(125 I-PDGF-BB)特异性结合，显著减少了125 I-PDGF-BB与 HASMCs的联系。Kubota等[10]研究发现ADPN敲除的纯合子小鼠血脂、血糖的代谢是正常的，但在给予机械性血管损伤后，其动脉血管内膜增厚的发生率比野生型小鼠高两倍以上，而转染携带有ADPN基因的腺病毒之后却能完全扭转动脉内膜的过度增生。这是第一个体内实验的证据证明脂联素是脂肪组织和血管系统之间的一个重要的连接桥梁。
3.4其它
糖尿病患者缺血性心脏病发生率显著升高，并且在发生缺血性心脏病后心肌细胞死亡数量及心功能损伤程度远高于其他缺血性心脏病患者。王亚静[11]等研究在心肌细胞特异性转基因小鼠中，脂联素可能通过AMPK介导的抑制效应在白细胞或内皮细胞相互作用中产生抗氧化和抗硝化效应。预测糖尿病患者血浆脂联素水平降低可能是缺血性心脏病发病率升高的关键因素。
4. 脂联素与2型糖尿病微血管病变
4.1脂联素和糖尿病眼病
脂联素通过降低血糖，抑制内皮细胞黏附分子表达，抑制细胞因子作用以及激活内皮细胞中的一氧化氮合酶，使NO生成增加等途径，减缓DR的发生、发展。脂联素水平下降加重炎性反应使视网膜周细胞和内皮细胞减少，引起了视网膜的血流动力学异常，破坏毛细血管结构，促进微动脉流的形成，长期刺激导致新生血管形成，促进DR的发生和发展。
4.2脂联素和糖尿病肾病
糖尿病肾病(DN)是导致终末肾病的主要原因，目前实验发现ADPN通过抗炎及抗氧化作用防治肾小球和肾间质的损伤，是对肾脏有保护作用的细胞因子。
4.2.1 脂联素与氧化失衡及细胞因子的相互作用
在DN肾组织中核苷二磷酸脱氢酶含量下降,致机体存在明显的氧化应激，产生大量反应氧中间产物(ROS)，ROS一方面直接损害血管壁导致血管炎症，另一方面通过低密度脂蛋白(LDL)过氧化产生Ox-LDL，间接导致血管炎。同时糖化终末产物和血管紧张素II也可促进ROS形成。Ouedraogo[12]等研究了在高糖状态下, 脂联素是通过cAMP/PKA相关途径抑制ROS产生；Motoshima[13]等也发现脂联素能减少低密度脂蛋白(LDL)和Ox-LDL诱导的ROS释放，从而抑制内皮细胞凋亡，实现对血管内皮细胞的保护作用。过多的ROS可激活MAPK，促进TGF-β基因转录的表达，TGF-β是细胞外基质(ECM)合成的强力促进剂，在病变肾脏局部持续分泌增多，参与胞外基质堆积、形成肾小球硬化。有研究表明脂联素下调TGF-β1基因,减轻ECM在肾间质的堆积。
4.2.2脂联素与足细胞
Sharma等 [14]发现在脂联素基因敲除的小鼠增加的蛋白尿会促进足细胞融合的进程。在培养的足细胞，脂联素的主要作用是促进AMP激活的蛋白激酶活化，减少足细胞对白蛋白的渗透率及足细胞功能障碍，这也说明细胞膜的紧密连接易位，这些似乎是氧化应激减少所造成的影响，正如脂联素和激活AMPK可以降低足细胞中NADPH氧化酶4的蛋白质水平。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆通过应用脂联素对敲除脂联素基因小鼠的治疗，可以发现病鼠出现蛋白尿的正常化，也可以改善足细胞的融合消失现象，同时增加肾小球AMPK活化，也降低了泌尿系和肾小球的氧化应激标志物。这些实验结果表明，脂联素是蛋白尿一个关键调节因素，它可能是通过AMPK通路来调节足细胞的氧化应激。
4.2.3脂联素与肾小管上皮细胞
目前公认肾小管上皮细胞损伤后的改变是肾间质纤维化的起始因素。糖尿病状态下，由于尿糖的产生及肾小管周细胞、间质持续处于高糖环境中，诱导细胞凋亡，引起肾小管萎缩，进而发生间质纤维化，导致不可逆的终末期肾功能衰竭(ESRD)。T钙黏蛋白是Hug[15]等发现的一种高分子质量多聚体ADPN的受体，组织分布非常广泛。T钙黏蛋白在凋亡细胞内表达上调，可有效介导 ADPN使其激活磷脂酰肌醇-3-激酶（PI-3K）信号途径，同时抑制促分裂原活化蛋白激酶P38信号系统来对抗氧化应激导致的细胞程序性死亡。而新近发现T钙黏蛋白在健康人肾小管上皮细胞有表达，介导ADPN对肾脏的保护作用。
4.2.4脂联素随糖尿病肾病进展的变化
目前的实验显示，2型糖尿病肾病患者血清脂联素水平随着肾病进展而升高，同时尿脂联素的排泄也明显增加。于是有人推测尿脂联素的排泄增加与肾脏滤过减少有关。Guebre-Egziabher[16]等研究发现随着肾脏病的进展，ADPN持续增高，随成功肾移植后才能降低，表明ADPN确实会因为肾脏的清除减少进一步增高，但最终结果是尿和血清脂联素水平呈正相关，说明尿脂联素水平增加不仅仅是因为肾脏损害增加了脂联素的滤过。于是有人推测肾脏本身会产生脂联素，Maeda[17]等研究发现，肾脏中没有脂联素表达，故尿脂联素不由肾脏自身产生，而是来自血液循环。由此我们推断，虽然脂联素在DN患者大量蛋白尿期从尿中清除增多，但血清脂联素浓度却升高，其原因可能是脂联素在脂肪组织中的合成和(或)释放至血液循环中的量增加，是机体的一种代偿反应。但升高的ADPN保护血管的作用下调，患者仍会存在严重的胰岛素抵抗和不利的心血管危险因素。
5. 总结与展望
综上所述，脂联素在2型糖尿病及其血管病变的发生、发展中起着重要作用。但是当DN患者进展为ESRD后，ADPN在机体内的增加，并未对患者产生有益的作用，也许机体内环境的改变影响了ADPN不同分子结构的潴留，进而影响了其生物学效应。所以我们还需要更多的实验研究来进一步了解脂联素在机体内的作用机制。
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论文作者:蔡佩璇 钟玲
论文发表刊物:《临床医学教育》2018年4期
论文发表时间:2018/5/11
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