（青海大学附属医院；青海西宁810000）
关键词：急性髓系白血病 肺癌 二次肿瘤
患者男性，68岁，10年前因双下肢皮肤黏膜散在淤点、瘀斑入院，完善外周血检查、骨髓象分析（图1）、免疫分型等检查，明确诊断为“急性非淋巴细胞白血病M1”。予以“DA”方案化疗1疗程骨髓象未缓解，“HA”方案再次诱导化疗1疗程后复查骨髓象提示完全缓解状态（CR），随后“HA”强化巩固化疗1次，序贯化疗3年余，多次复查骨髓象均提示CR状态。2018年3月因咳嗽、咳痰伴左侧胸背部疼痛入院，胸片提示左肺门增大，左上肺阻塞性肺不张伴炎症；胸部增强CT（图2）：左肺上叶前段团块状软密度灶，考虑占位。CT引导下肺穿刺活检免疫组化：Ki67%（40%），CK5/6（+），CK7（-），P63（+），TTF-1（-），结合镜下形态学符合非小细胞肺癌（鳞癌）。复查血象、骨髓象、MRD符合白血病完全缓解状态。而后行“左肺上叶切除术+淋巴结清扫术”，术后病理：（左肺上叶）非角化型鳞癌伴大片坏死，淋巴结未见转移，予以多西他赛+奈达铂化疗2周期，但因为骨髓抑制严重，不良反应明显而停止化疗，出院后未遵医嘱按疗程返院治疗。4月后左侧肩胛骨出现一5*5cm大小肿块，质硬，有压痛，活动度差，于周围组织分解不清，并于1月内肿块迅速增大达10*9cm大小，疼痛加剧。入院完善肩胛骨三维提示：双侧肩胛骨、肱骨及锁骨骨质破坏，密度减低；粗针穿刺病理（背部肿物）：角化型鳞癌伴坏死，结合病史符合肺鳞癌转移；全身骨扫描及胸腹部增强CT提示左侧肩胛骨骨转移，左侧第6前肋转移、第5腰椎转移。考虑患者疾病分期较晚，予以姑息治疗，局部放疗，PTV给量PTV50Gy/2Gy/25Gy/25f放疗；完成40Gy后缩野至肩胛肿物加量10Gy/2Gy/5f，放疗后肩胛部包块未见明显缩小，建议加量放疗，患者拒绝，出院后1月余因肺部感染去世，从诊断肺癌到死亡总病程为10月。既往患者2型糖尿病病史10年，常年皮下注射长效胰岛素降糖治疗，血糖控制可。
讨论
急性髓系白血病常发病凶险，白血病细胞抑制骨髓正常造血，患者以严重贫血、出血、感染为主要临床表现，不少患者在化疗前就死于严重并发症；化疗药物骨髓抑制作用较强、副作用较多，很多患者因不能耐受化疗药物相关副作用，化疗过程中死亡。目前化疗能使60%～80%的年轻成人初治患者获得完全缓解[1],但大多数患者会对化疗药物产生耐药、出现疾病复发或转为难治性白血病，预后差[2]。年龄和细胞遗传学异常是影响初治急性髓系白血病(AML)患者总体生存的至关重要的预后因素?[3]。该患者于十年前诊断为急性髓系白血病（M1），予以经典方案化疗诱导后达完全缓解，继续巩固序贯化疗长年保持无复发生存，根据急性髓系白血病诊疗效果评估达到白血病治愈。之所以可达到白血病治愈，分析其原因，考虑:初诊白血病时年龄小于60岁，无特殊异常染色体核型、无异常表达的泛蛋白基因、无基因突变，无预后不良因素，且该患者除糖尿病外无其他基础疾病，治疗依从性较好，化疗过程较顺利，院外长期监测疾病无疾病复发。但在白血病10年后发生了肺癌，予以手术治疗并两疗程化疗后因患者不能耐受停止化疗，随后4月后病情加重并发全身多处骨转移，患者在经历2次恶性肿瘤后心理上难以接受，反复放化疗不良反应明显，治疗过程使患者倍感痛苦，疼痛无明显缓解，最终放弃继续治疗，院外肺部感染去世。
美国国立卫生研究院（NIH）最新数据表明急性髓系白血病发病率和死亡率分别为4.3/10万人和2.8/10万人，5年生存率为27.4%[4]，但其中特殊类型的M3型急性早幼粒细胞白血病在应用砷剂和维A酸后治愈率大幅度升高。非M3型急性髓系白血病死亡高，生存期较短，很少出现治愈后发生二次肿瘤，这个患者在患急性髓系白血病治愈后合并了肺癌，是非常罕见的。2016年美国国家癌症监测机构数据显示长期存活的肿瘤患者罹患第二肿瘤的终身风险率高达33%。关于二次肿瘤发生的原因考虑：①癌症三级预防知识的普及，人民主动求医机会增多以及医学诊疗技术极大的进步使得原发肿瘤得到有效诊治，经综合治疗长期存活的肿瘤患者群体明显增多[5]，为二次肿瘤的发生提供可能性；②机体存在免疫缺陷：第一原发肿瘤发生时，就已经提示患者的免疫监视和免疫防御等功能的减退，经过放、化疗及造血干细胞移植等治疗措施，再次损伤了患者的免疫系统，使其免疫监视功能下降；③前期治疗因素：许多化疗药物及放射线本身就有致癌作用。首次发生的癌症即出现的免疫功能异常或化疗药物副作用可能有助于第二原发癌的发生；且研究表明肺癌是最常见的二次肿瘤，致死率最高[6]；④糖尿病与癌症存在一定关系，胰岛素样生长因子-1R(IGF-1R)也是肿瘤信号转导途径的重要组成部分，与肿瘤的发生发展密切相关[7]。
从本病例中，我们应该认识到，在临床工作中应正确评估急性髓系非M3白血病，制定个体化治疗方案，向患者积极宣教，以不至于谈“白血病”色变，提高患者对白血病认识，对细胞分子遗传学正常的急性髓系白血病患者通过规范化治疗是有可能达到疾病治愈的，但无复发长期生存患者患第二原发肿瘤的风险也随之升高，对伴有糖尿病的患者发生肿瘤风险进一步增加，因此需强调白血病患者应做好长期随访检查，不适时及时就诊以确保早期发现这些患者的第二种恶性肿瘤，及早治疗。
References:
1.Dohner H, Estey EH, Amadori S et al. Diagnosis and management of acute myeloid leukemia in adults: recommendations from an international expert panel, on behalf of the European LeukemiaNet. Blood 2010; 115: 453-474.
2.Schlenk RF, Muller-Tidow C, Benner A, Kieser M. Relapsed/refractory acute myeloid leukemia: any progress? Curr Opin Oncol 2017; 29: 467-473.
3.Prada-Arismendy J, Arroyave JC, Rothlisberger S. Molecular biomarkers in acute myeloid leukemia. Blood Rev 2017; 31: 63-76.
4.Tremblay D, Sokol K, Bhalla S et al. Implications of Mutation Profiling in Myeloid Malignancies-PART 1: Myelodysplastic Syndromes and Acute Myeloid Leukemia. Oncology (Williston Park) 2018; 32: e38-e44.
5.Miller KD, Siegel RL, Lin CC et al. Cancer treatment and survivorship statistics, 2016. CA Cancer J Clin 2016; 66: 271-289.
6.Donin N, Filson C, Drakaki A et al. Risk of second primary malignancies among cancer survivors in the United States, 1992 through 2008. Cancer 2016; 122: 3075-3086.
7.Iams WT, Lovly CM. Molecular Pathways: Clinical Applications and Future Direction of Insulin-like Growth Factor-1 Receptor Pathway Blockade. Clin Cancer Res 2015; 21: 4270-4277.
论文作者:廖英,冀林华
论文发表刊物:《医师在线》2019年8月16期
论文发表时间:2019/11/26
标签：白血病论文; 患者论文; 肿瘤论文; 骨髓论文; 肺癌论文; 免疫论文; 发生论文; 《医师在线》2019年8月16期论文;