（江苏省省级机关医院 江苏南京 210024）
【摘要】目的:通过研究血液透析患者体内的微炎症状态，分析其左心结构和功能的改变，探讨患者体内微炎症状态与左心结构功能改变之间的相关性，为透析患者心力衰竭的防治提供参考。方法:收集江苏省老年医院2018年6月—12月血液透析患者中符合入选条件的患者50人作为血液透析组（简称透析组），本院30例健康体检者作为对照组。测定两组血清中超敏-C反应蛋白（hs-CRP）、白细胞介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α（TNF-α)作为微炎症指标。通过超声心动图(UCG)测定两组左房内径（LAD），室间隔厚度(IVST),左心室舒张末期内径（LVDd），左心室后壁厚度(LVPWT)以及射血分数(LVEF)，然后依据相关公式计算出左心室重量指数（LVMI）与相对室壁厚度（RWT），并比较两组上述指标之间的差异，并进行相关性分析。结果:（1）与对照组比较，透析组微炎症因子hs-CRP（9.87±2.44mg/L）、IL-6（11.42±3.01ng/L）、TNF-α（19.54±4.70ng/L）均明显升高，差异有统计学意义（P＜0.01）。（2）与对照组比较，透析组LAD、LVDd、IVST、LVPWT、LVMI升高，LVEF下降。透析组有27例（54.0%）患者达到左心室肥厚（left ventricular hypertrophy, LVH）标准，其中向心性肥厚17例(34.0%),离心性肥厚10例(20.0%)。有23例（46.0%）患者未达到LVH标准，其中向心性重构有12例(24.0%)，左室正常构型11例（22.0%），以上差异有统计学意义（P＜0.05，P＜0.01）。（3）直线相关性分析:透析组血清hs-CRP分别与LVDd、IVST、LVMI、LVEF有相关性关系（r分别是0.471，0.354，0.420，-0.417，P＜0.05，P＜0.01）。IL-6与LVDd、LVMI呈正相关（r分别是0.322，0.456，P＜0.05，P＜0.01）。TNF-α与LAD、LVMI呈正相关（r值为0.392，0.344，P＜0.05），IL-6和TNF-α两个指标与LVEF之间无明显相关性。结论:（1）透析组微炎症因子水平升高，提示血液透析患者普遍存在微炎症状态。（2）透析组普遍出现LAD、LVDd、IVST、LVPWT、LVMI升高，LVEF降低，提示血液透析患者往往伴有左心室肥厚，左心室射血功能下降，左心室出现结构与功能的改变。（3）随着血清hs-CRP浓度升高，心室结构与功能改变发生率增高，提示在血液透析患者中，微炎症状态很有可能参与了左心室结构与功能改变的发生、发展。
【关键词】血液透析；微炎症；左心结构与功能改变
【中图分类号】R459.5 【文献标识码】A 【文章编号】1007-8231（2018）23-0116-03
维持性血液透析治疗是终末期肾脏病患者的有效替代方法，虽然近年来透析净化技术有了长足发展，但是终末期肾病患者的预后仍不容乐观，心血管疾病仍旧为ESRD患者死亡最为常见的因素[1-3]。有研究发现ESRD患者在进行血液透析前就已经出现心室重塑[4]。心室重塑是由一系列复杂的分子和细胞机制导致心肌组织结构、功能的变化，这主要包括心室结构与功能的改变，是心脏工作的代偿机制[5]，Silva 等人通过对160例血液透析患者的尸检发现，91%的患者有不同程度的心肌纤维的坏死以及心脏重量的增加[6]。目前已知多种因素参与了ESRD患者心室重塑的发生及发展，如血流动力学机械刺激、神经内分泌的激活及细胞内信号转导通路开放、氧化应激等等。有研究发现，炎症状态可能参与了心室重塑的发生[7]，而CRP被公认为是微炎症状态敏感的检测指标[8-9]，那么CRP以及其他微炎症因子在心室重塑中扮演何种作用？
ESRD患者体内内毒素及代谢异常，炎症标志蛋白（CRP、SAA）及炎性细胞因子（IL类、TNF类、PAF）增加，伴随着肾脏清除能力明显降低，因此ESRD患者体内普遍存在微炎症状态[10]。此外，血液透析这一过程使患者暴露于刺激的机会更多，内毒素、外毒素激活补体系统，进一步促进炎症的发生与发展[11]。目前公认的反映微炎症水平的检测指标有CRP、IL-6，TNF-α。
目前已经知道，MHD患者伴发CVD有较高的病死率死亡率，最常见的心血管病因素为左心室肥厚（left ventricular hypertrophy，LVH），心脏瓣膜病和动脉粥样硬化，而LVH是ESRD患者心血管死亡的主要危险因素。有研究已经观察到，ESRD患者体内存在微炎症状态的同时伴有心脏结构与功能的改变[4]。一项针对112例维持性血液透析患者的横断面研究证实，较高的收缩压以及hs-CRP水平与左心室肥厚呈明显的正相关，是左心室肥厚的独立危险因素[7]。另有学者观察到在Ⅳ型心肾综合征(cardiorenal syndrome,CRS)中炎症状态尤为明显，表现为CRP、IL-8明显升高，而Ⅳ型CRS也称为慢性肾-心综合征，指慢性原发性肾脏疾病基础上造成心脏功能减退、左心室肥厚和不良心血管事件增加。那么炎症状态是否参与了Ⅳ型CRS的发生与发展，在心脏左心室肥厚及功能减退中扮演重要作用呢？查阅国内外文献，目前关于微炎症对于心室重塑的影响方面的文献相对较少。因此，有必要通过探索MHD患者的微炎症状态，明确其在心脏结构和功能改变中的作用，有利于更加了解微炎症状态，对认识心室重塑的机制有着重要作用。
1.材料与方法
1.1 研究对象
收集江苏省老年医院2017年6月—2017年12月行维持性透析治疗患者，并且定期复查的50例患者为研究对象，本院体检中心的30例健康成人为对照组。
入选标准：（1）稳定透析时间≥6个月。（2）透析患者的血压控制稳定维持于120～160/70～100mmHg；透析间期体重增长处于3%～5%之间；血红蛋白≥100g/L。（3）年龄≥18岁。（4）近1个月无急性感染并排除急性心脑血管事件、恶性肿瘤、重大创伤和手术、活动性肝炎、活动性风湿性疾病、先天性心脏病、风湿性心脏病、扩张性心肌病、肺源性心脏病、心脏瓣膜病以及不愿配合本实验者等。（5）入选对象均签署知情同意书。
1.2 实验方法及步骤
1.2.1血样采集 透析组及对照组禁食10小时后抽取肘静脉血后，及时送至检验科检测血液学指标，所有尿毒症患者均在非透析日采血。
1.2.2超声心动图检测（UCG） 所有检查者均由专人采用惠普4500型彩色多普勒超声仪器检查。测量受试者左房内径（LAD）、左室舒张末内径（LVDd）、左心室后壁厚度（LVPWT）、室间隔厚度（IVST）、左心室射血分数（LVEF）。依据Devereux公式计算出左心室重量（LVM）见公式①，根据体表面积计算左心室重量指数（LVMI）见公式②。根据公式③算出相对室壁厚度（relative wall thickness, RWT）。
左心室重量(LVM)=1.04*〔(IVST+LVPWT+LVDd)3-LVDd3〕-13.6①
左心室重量指数（LVMI）=LVM/体表面积②
体表面积（m2）=0.0061*身高（cm）+0.0128*体重（kg）-0.1529
相对室壁厚度（RWT）=2*（LVPWT/LVDd）③
其中，当男性LVMI＞130g/m2,女性LVMI＞126g/m2,可以作为判断左心室肥厚(LVH)的指标。LVH伴RWT＞0.45为向心性肥厚，LVH伴RWT＜0.45为离心性肥厚，LVMI正常且RWT＜0.45为左室正常构型，LVMI正常但RWT＞0.45为向心性重构。以LVEF＜50%诊断为左心室收缩功能减退。
1.3 统计学分析方法
统计分析应用软件包SPSS17.0对数据进行分析。计量资料使用均数±标准差（x-±s）表示，计数资料以率或者构成比表示。两组间连续变量比较采用独立样本t检验，数据间的相关性分析用Pearson相关性分析法。结果P＜0.05被认为差异有统计学意义。
2.结果
2.1 透析组和对照组一般资料比较
两组患者性别、年龄、体重指数无明显差异（P＞0.05）,详见表1。
3.讨论
3.1 维持性血液透析（MHD）患者的微炎症状态
目前CRP的确切功能尚未研究透彻，Jabs WJ研究指出肾脏是机体中第二个被发现能分泌CRP的脏器。循环及肾脏分泌的CRP可诱导肾小球系膜细胞产生活性氧,促进单核细胞趋化蛋白-1（monocy-6、IL-8、TNF-α等）一起影响细胞外基质的分泌和降解，从而介导炎性损伤及心血管系统硬化病变[9]。Bazeley对MHD患者的资料分析表明CRP水平也与死亡风险呈正相关
IL-6是一种多效性的细胞因子，主要参与炎症反应、组织损伤以及免疫反应，是机体复杂细胞因子网络中的一个重要成员,促进平滑肌的有丝分裂过程，调节细胞的增殖分化以及肝脏急性期反应蛋白CRP的生成。另外，Memoli B曾报道在ESRD患者循环中低水平的IL-6（＜2pg/ml）已足以激活炎症通路并调节胎球蛋白A和铁调素的基因表达，提示即使体内IL-6水平微幅度升高也可能导致心血管疾病的风险增加。
TNF-α是由233个氨基酸构成，分子量为26KD的蛋白子分子，是肿瘤坏死因子家族中的核心成员。主要由巨噬细胞、淋巴细胞以及成纤维细胞产生和释放，是重要的炎症细胞因子。TNF-α能加重内皮功能损伤，并且诱导胰岛素抵抗，并可作用于肾小球及间质小管等不同细胞，影响细胞的增殖、自分泌和旁分泌，介导炎症损伤。本研究中透析组IL-6与TNF-α浓度分为11.42±3.01ng/L与19.54±4.50ng/L,且与对照组有明显的统计学差异，这也与赵黎等人在CAPD(continuous ambulatory peritoneal dialysis，持续性非卧床腹膜透析)患者中的测定结果相似，提示无论血液透析还是腹膜透析，微炎症状态都普遍存在。
目前来说，与肾脏疾病关系密切的细胞因子主要包括白细胞介素类(如IL-1、IL-1β、IL-6、IL-8)和肿瘤坏死因子类(TNFs)、血小板活化因子(PAF)、表皮生长因子(EGF)等。近年来发现，在与炎症相关的其他疾病中（如动脉粥样硬化、类风湿性关节炎、2型糖尿病），血清肿瘤坏死因子样凋亡微弱诱导剂水平均有所改变。TWEAK是近些年发现的肿瘤坏死因子超家族的一员，能促进肾脏炎症细胞渗出、肾小管上皮细胞的增殖，同时加重肾小管纤维化。另外发现无论是临床研究还是在实验室体外培养的细胞中，TWEAK有潜在的致动脉粥样硬化作用，且能同IL-6协同预测MHD患者的死亡率。尽管目前已经发现TWEAK有促进肾脏炎性作用，但其作为一个肿瘤坏死因子超家族的一员在终末期肾病患者体内发挥怎样的作用，这值得进一步深入研究。
3.2 MHD患者左心室结构功能改变及相关危险因素分析
心血管疾病仍然是ESRD患者最常见的并发症之一，也是导致患者死亡的首位原因。在终末期肾病患者最常见的心血管病因素为左心室肥厚(LVH),心脏瓣膜病和动脉粥样硬化[6]，且LVH也是导致ESRD患者死亡的独立危险因素。贾莉等人[4]针对一项72例MHD患者的研究发现，54例患者左心室重量指数（LVMI）较透析前明显升高，达到左心室肥厚诊断标准，占总数75%，LVEF较治疗前降低（P＜0.05）。本研究显示MHD患者中出现左心室肥厚比例明显增多，并伴有LVEF下降，与贾莉等人研究结果相似，也进一步说明了血液透析患者发生心室结构与功能变化的普遍性。
心室重塑出现后，心脏结构与功能均发生改变，患者往往会出现心功能的进行性恶化，并伴有心脏能量代谢重构，最终导致了慢性心力衰竭并加重其恶性进展。Adeera Levin研究指出在慢性肾脏病人群中易发生心血管疾病，各期GFR患者在血液透析前已经出现了左心室肥厚，其研究指出传统的心血管危症相关的风险因素（如贫血、矿物质代谢异常等）优先引起心脏结构和功能的改变，最终导致心力衰竭。基于此，微炎症状态是否与其他尿毒症相关的风险因素一样会引起心脏结构与功能的改变？故本研究对透析患者血清中炎症因子(IL-6、TNF-α)及hs-CRP进行定量检测，并分析其与心室重塑临床指标之间的相关性，以期了解微炎症状态在心室重塑中发挥的作用。
3.3 MHD患者微炎症状态对心血管的影响
关于AS的发病机制，目前普遍接受的是ROSS的损伤应答学说，即AS是各种损伤通过细胞因子的释放诱发的慢性炎症过程，其中炎症状态对AS的形成与发展起到至关重要的作用。CRP能使得单核/巨噬细胞黏附在血管内皮上，摄取脂质形成脂纹和泡沫细胞，并且炎症激活补体，刺激血管平滑肌细胞增殖。CRP还能增强Ⅰ型纤溶酶原激活物抑制因子的活性，使得纤溶降低，血小板粘附聚集，局部血栓形成。另外，IL-6和TNF-α能抑制内皮细胞一氧化氮合成酶，使得NO和前列环素减少，血管舒张障碍，以上途径共同参与AS的病理过程。心肌缺血缺氧后心脏功能受损，心肌细胞减少，心肌纤维化和功能不足，出现以心腔扩大及心肌肥厚的代偿期改变，最后心心脏整体收缩性能下降，纤维化又使心脏顺应性下降，重塑更加明显，图1揭示了炎症状态-心室重构之间的相互关系。
综上所述，维持性血液透析患者普遍存在微炎症状态，也普遍存在左心室结构功能的异常，微炎症极有可能参与了左心室结构与功能的改变。hs-CRP可以更灵敏的反映患者体内微炎症状态，具有良好的代表性，而且hs-CRP检测方便，可列为临床工作中常规检测项目。早期干预炎症状态，制定有效可行的个体化防治措施，对血液透析患者心血管病变的防治有一定的积极作用，目前临床上对于终末期肾脏病炎症状态的重视程度不高及干预还不成熟，有待进一步的改善与提高。
【参考文献】
[1] Hemmati H,Khosravi M,Heidarzadeh A,et al.Vascular access and survival in hemodialysis patients in Rasht,Iran[J].Iranina Journal of kidney diseases, 2011,5(1):34-37.
[2] Wang AY.Consequences of chronic inflammation in peritoneal dialysis[J].Semin Nephrol,2011,31(2):159-171.
[3] Collins AJ:Cardiovascular mortality in end-stage renal disease[J].Am J Med Sci,2003,325: 163-167.
[4]贾莉，朱文龙，邢杰，等.维持性血液透析患者心脏结构及功能特点分析[J]．临床军医杂志，2015，43(2)：116-119．
[5] REN M Y，SUI S J．The role of TWEAK /Fn14 in cardiac remodeling[J]．Mol Biol Rep，2012，39(11):9971-9977．
[6] Silva LS, Oliveira RA,Silva GB,et al.Cardiovascular disease in patients with end-stage renal disease on hemodialysis in a developing country[J].Kidney Dis Transpl ,2012,23: 262-266.
[7][8] Indrajit Nath,Chandan Kumar Nath,Mriganka Baruah, et al.A Study of Inflammatory Status in Nephropathy Patients with History of Type-II Diabetes Mellitus Undergoing haemodialysis[J].Journal of Clinical and Diagnostic Research,2013,Vol-7(10): 2143-2145
[9]于敏，王姣，史耀勋，等.慢性肾衰竭微炎症状态发生机制的研究进展[J].Chin J Nosoeomiol，2010，20(10):1498-1500.
[10]宋洁. 维持性血液透析患者微炎症状态临床研究现状[J]. 武警医学院学报，2010，19(8):669-673.
[11]于金刚，蒋新宇，焦飞鹏，等.血液透析膜应用及其改性研究进展[J].科技导报，2013，31（5）：98-105.
论文作者:王蕾蕾
论文发表刊物:《心理医生》2018年8月23期
论文发表时间:2018/8/23
标签：炎症论文; 患者论文; 心室论文; 肥厚论文; 功能论文; 状态论文; 左心室论文; 《心理医生》2018年8月23期论文;