【中图分类号】R５１２．６【文献标识码】B 【文章编号】１００８－６３１５(２０１５)１２－０６１７－０２
急性肾损伤(actekidneyinjry,AKI)是危重症患者常见的并发症,AKI相关死亡率明显升高【１】.AKI的早期发现和及时治疗可防止病情进一步发展恶化.国外多中心研究显示,严重脓毒症是引起AKI发生的主要原因,比例高达４０％,这类患者的死亡率更是高达４４％【２】.目前,AKI的诊断主要依靠血清肌酐(sCr)的升高,但sCr的变化反应迟缓且易受体外因素的影响,其对AKI诊断是不及时的.中性粒细胞明胶酶转运相关蛋白(netrophilgelatinase－assoＧciatedlipocal,NGAL)能够预测脓毒症患者发生急性肾损伤【３】.近来研究表明,肝型脂肪酸结合蛋白(Liver－typefattyacidbindingproteins,L－FABP) 是一种表达在人类肾脏近端小管细胞内的小分子蛋白质,L－FABP可作为造影剂【４】和成人心脏手术后的AKI的诊断标志物之一,但其在严重脓毒症AKI 早期诊断中的作用尚不明确.这两种标记物对预测AKI的发生都有一定的价值,但是哪一种更早、更及时地预测脓毒症发生AKI临床证据尚未有定论,因此本研究采用前瞻性研究,以严重脓毒症患者为研究对象,检测患者NGAL和L－FABP值,并研究两者和血清肌酐的关系,探讨两者在脓毒症发生AKI中的水平变化及意义.
１ 资料与方法
１．１ 研究对象 以我院２０１０－０１~２０１３－０９急诊内科及急诊ICU 收治的６０ 例严重脓毒症患者为研究对象,其中男性４９例,女性１１例,年龄２３~９４(６５．４２±１８．２０)岁.其诊断依据为２００８年脓毒症国际会议定义标准,病因肺部感染３９例,腹腔感染１５例,路感染１例,皮肤软组织感染１例,其他４例.有肾移植手术史,终末期肾脏病、肾脏替代治疗前入住过IC、已明确或可疑有肾小球肾炎、间质性肾炎、肾血管炎、肾脏肿瘤、低血容量休克、心功能不全和甲状腺疾病的病例被排除. 根据严重脓毒症患者是否在住院期间发生AKI,按急性肾损伤网络组织(actekidneyinjryNetwork,AKIN)AKI诊断标准,以患者入院前３个月内检测的肌酐最低值作为RIFLE分级的基准值,根据研究期间患者测得的肌酐最高值,对患者进行分组.根据RIFLE标准【６】:血肌酐水平升高超过基础值的１．５倍确定患者为AKI.分为脓毒症AKI组和脓毒症非AKI组.所有脓毒症患者均参照２００８年脓毒症国际会议治疗指南给予积极脓毒症集束化治疗. １．２ 临床资料和标本的收集 在征得患者知情同意的前提下,于严重脓毒症患者入院时、入院２４后小时、入院后４８小时、７２小时采集血液.收集静脉血４ml,新鲜液１０ml,分别２０００r/min,离心１５min(离心半径１２．５cm)后,取上清液置于Eppendorf管,于－８０℃冰箱保存待测.
１．３ 试剂和检测方法 L－FABP和NGAL均采用ELISA 方法检测,试剂盒由荷兰HycltBiotechnology公司生产,用酶法检测SCR和肌酐(cr),根据同步肌酐校正后以μg/g??Cr表示. １．４ 统计学方法 正态分布的计量资料用均数±标准差(x－ ±s)表示,两组间比较采用配对t检验;不同时间点计量资料比较采用重复测量的方差分析;运用受试者工作特征曲线(ROC)并计算曲线下面积(AC)评价－NGAL、－LFABP对AKI的敏感度、特异度;P＜０．０５为差异有统计学意义差异有统计学意义.
２ 结果
２．１ 两组患者Scr的比较 严重脓毒症组SCr在AKI组和非AKI组中于入院时、１２h和２４h时差异无统计学意义(P＞０．０５),在４８h差异有统计学意义(P＜０．０５).AKI组SCr在４８h上升至０h的２．２５倍,达到AKI的诊断标准.两组在组间、不同时点以及组间和不同时点的交互作用差异均有统计学意义(P０５或＜０．０１),见表１.见表１.
２．４ L－FABP、NGAL 在AKI早期诊断中的价值 AKI组L－FABP 及NGAL在入院后１２h即明显上升,而Scr大多数在入院后４８h才开始显著升高,如依据Scr水平诊断AKI,只能在入院后后４８－７２h才可做出判断.入院后１２小时L－FABP的ROC曲线下面积为０．９０１,在ctoff值为９８５μg/g??Cr 时,L－FABP诊断AKI的敏感性和特异性分别为８５．２％和８４．６％.入院后１２ 小时－NGAL的ROC 曲线下面积为０．９０６,在ctoff值为５２μg/g??Cr时,－NGAL诊断AKI的敏感性和特异性分别为８７．８％和８６．５％.两者联合检测, 在AKI诊断中的敏感性和特异性进一步提高,分别为９２．６％和９１．５％,ROC 曲线下面积为０．９５８,可提高AKI早期诊断的敏感性和特异性.
３ 讨论L－FABP 最早发现于肝细胞,其在肾脏中主要表达于近端小管上皮细胞,另外在胰腺和小肠中也有表达,其分子质量为１４K.正常情况下,LFABP的主要功能为参与游离脂肪酸(FFAs)在肾小管内的代谢,各种应激状态下,肾脏近端小管内FFAs过度聚集,其氧化和过氧化产物可加重肾小管的损伤,上皮细胞内L－FABP大量表达. 一项临床试验表明【７】,６６例行非紧急血管造影的患者在行血管造影前１３例患者的L－FABP水平升高(高L－FABP组),随访中发现,这１３例患者均发生造影剂肾病,而低L－FABP水平患者(低－LFABP组)均未出现造影剂肾病,两组在行血管造影前的sCr水平的差异无统计学意义(P＞０．０５).伴有慢性肾脏病者行冠脉造影术或者介入术者,术前－LFABP水平是术后发生造影剂肾损伤的独立预测因素【８】.这些均提示,L－FABP是较sCr更敏感的预测AKI的生物学指标,并且可以作为临床预测造影剂肾病的指标.L－FABP水平也可以预测成人心脏手术后AKI的发生.Matsi等【９】发现心脏手术前和术后第一个６小时的L－FABP水平可预测AKI的发生,当AKI 发生时,L－FABP高者预后不良.也有研究表明【１０】,L－FABP水平和NGAL 均可以作为预测成人心脏手术后AKI的发生,但NGAL的曲线下面积(AC) 为０．８６６,而L－FABP的AC为０．８４４,L－FABP和NGAL联合预测成人心脏手术后AKI的发生,具有更高的特异性和敏感性. 在糖病肾病等慢性肾脏病的研究中,人们也注意到了L－FABP作为疾病标志物的预测作用和检测疾病进展的作用.糖病肾病的进展包括了进展性的白蛋白,终末期肾病以及透析.已有研究表明,L－FABP是小管间质炎症的标志物,在I型糖病患者液中表达升高,在进展为微量白蛋白和大量蛋白的病人中表达更高.Nielersen等【１１】通过一项对２７７ 个病人的队列研究,检测肌酐调整的LFABP,COX回归分析显示,基线L－FABP的LOG值能预测糖病微量白蛋白的发生,调整已知的危险因素后,L－FABP还可以预测大量白蛋白的发展,因此L－FABP升高不但可以预示糖病肾病的发生,还可以监测糖病肾病从微量白蛋白到死亡的进展,L－FABP可望成为优于微量白蛋白和其他已知的危险因素的的指标来监测糖病肾病的进展.本研究发现,在严重脓毒症和脓毒症休克的患者,L－FABP 在为新的AKI的早期诊断生化标志物,与L－FABP一样,有很好的预测患者发生急性肾损伤的价值.研究表明,在发生AKI时,患者L－FABP及NGAL在入院后１２h即明显上升,而Scr大多数在入院后４８h才开始显著升高,如依据Scr水平诊断AKI,只能在入院后后４８－７２h才可做出判断.这与已有的关于NGAL 预测脓毒症患者发生AKI的文献发现相一致【１３】.我们的研究还表明,为严重脓毒症和脓毒症休克的患者,在确诊后１２小时,患者L－FABP和NGAL即明显升高,但此时根据RIFLE标准Scr判断,患者仍不能判断为发生AKI.入院后１２小时时,患者L－FABP和NGAL的ROC曲线下面积分别为０．９０１和０．９０６,而且在ctoff值分别为９８５μg/g??Cr和５２μg/g??Cr 时,L－FABP 和NGAL诊断AKI的敏感性和特异性分别为８５．２％、８４．６％和８７．８％和８６．５％,这可能说明,NGAL具有更高的临床应用价值.我们在本研究中也发现,如果两者联合检测,在AKI诊断中敏感性和特异性进一步提高,分别为９２．６％和９１．５％,ROC曲线下面积为０．９５８,可提高AKI早期诊断的敏感性和特异性.本研究尚有如下不足之处:本研究是单中心小样本的研究,仅仅是患者住院期间L－FABP和NGAL水平的变化,未进一步进行出院后的随访.因此,尚需更大样本、更长时间的多中心研究,进一步验证这两个标志物在监测肾脏预后中的价值.综上所述,L－FABP和NGAL在严重脓毒症和脓毒症休克所致AKI中诊断的准确性较高,可作为临床上AKI的诊断标志物,NGAL比L－FABP在预测严重脓毒症和脓毒症休克有更高的特异性和敏感性.参考文献[１] LafranceJP,MillerDR．Actekidneyinjryassociateswithincreasedlong－term mortality[J]．JAmSocNephrol,２０１０,２１(２):３４５－３５２．[２] OppertM,EngelC,BrnkhorstFM,etal．Acterenalfailreinpatientswithseveresepsisandsepticshock－ －asignificantindependentriskfactorformortality:resltsfromtheGermanPrevalenceStdy[J]．NephrolDialTransplant,２００８,２３(３):９０４－９０９．[３] ShapiroNI,TrzeciakS,HollanderJE,etal．Thediagnosticaccracyofplasmanetrophilgelatinase－associatedlipocalininthepredictionofactekidneyinjryinemergencydepartmentpatientswithsspectedsepsis[J]．AnnEmergMed,２０１０,５６(１):５２－５９[４] ManabeK,KamihataH,MotohiroM．etal．rinaryliver－typefattyacid－bindingproteinlevelasapredictivebiomarkerofcontrast－indcedactekidneyinjry[J]．ErJClinInvest,２０１２,４２(５):５５７－５６３．[５] BagshawSM,GeorgeC,BellomoR．etal．AcomparisonoftheRIFLEandAKINcriteriaforactekidneyinjryincriticallyillpatients．[J]．NephＧrolDialTransplant,２００８,２３(５):１５６９－１５７４．[６] NakamraT,SgayaT,NodeK,etal．rinaryexcretionofliver－typefattyacid－bindingproteinincontrastmedim－indcednephropathy[J]．AmJKidneyDis,２００６,４７(３):４３９－４４４．[７] ManabeK,KamihataH,MotohiroM,etal．rinaryliver－typefattyacid－bindingproteinlevelasapredictivebiomarkerofcontrast－indcedactekidneyinjry[J]．ErJClinInvest．２０１２;４２(５):５５７－５６３．[８] LiS,Che M,XeS,etal．rinaryL－FABPanditscombinationwithrinaryNGALinearlydiagnosisofactekidneyinjryaftercardiacsrgeryinadltpatients[J]．Biomarkers,２０１３,１８(１):９５－１０１．[９] MatsiK,Kamijo－IkemoriA,SgayaT,etal．seflnessofrinarybiomarＧkersinearlydetectionofactekidneyinjryaftercardiacsrgeryinadlts[J]．CircJ．２０１２;７６(１):２１３－３２０．[１０] NielsenSE,SgayaT,HovindP,etal．rinaryliver－typefattyacidbindingproteinpredictsprogressiontonephropathyintype１diabeticpatients[J]．DiabetesCare,２０１０,３３(６):１３２０－１３２４．[１１] Kamijo－IkemoriA,SgayaT,YasdaT,etal．Clinicalsignificanceofrinaryliver－typefattyacid－bindingproteinindiabeticnephropathyoftype２diabeticpatients[J]．DiabetesCare,２０１１,３４(３):６９１－６９６．
论文作者:陈斐虹 杨帆
论文发表刊物:《中国综合临床》2015年12月供稿
论文发表时间:2016/3/4
标签：患者论文; 发生论文; 特异性论文; 造影论文; 敏感性论文; 肾病论文; 白蛋白论文; 《中国综合临床》2015年12月供稿论文;