（空军军医大学基础医学院三大队十队；陕西西安710032）
【摘要】冠心病是危害人们健康的常见心血管病症。近年来，临床研究表明慢性炎症与动脉粥样硬化的发生和发展密切相关，炎性反应相关通路成了冠心病治疗新靶点。本文主要对临床关于冠心病各种靶向抗炎疗法的研究成果进行综述。
【关键词】冠心病；靶向抗炎治疗；临床研究
[ 中图分类号 ]R2[ 文献标号 ]A[ 文章编号 ]2095-7165（2019）02-0210-01
冠心病是临床心内科常见疾病，老年人为主要发病群，有着较高发病率。近年来，临床研究发现，慢性炎症在冠心病发生发展中有着重要作用，指出炎性反应是动脉粥样硬化的关键介质。此外研究报道，冠心病患者在介入治疗前的机体高敏C反应蛋白(hs-CRP)水平和术后不良心血管事件发生几率呈正相关，表明炎症反应和冠心病预后相关。基于此，靶向抗炎治疗冠心病受到临床关注和重视，并开展了大量研究，本文通过综述对这些研究进行归纳和总结。
1.靶向抑制炎性因子路径
1.1白细胞介素1β（IL-1β）抑制剂
康纳单抗是一种人类重组单克隆抗体（mAb），可选择性抑制IL-1β。而IL-1β是重要的一种细胞因子，其介导炎性反应过程中涉及的免疫应答基因表达。其活化会激活下游白细胞介素6(IL-6)受体信号的传导路径，表明IL-1β能够在动脉粥样硬化过程中发挥重要作用，主要是诱导促凝血活性，使单核细胞与白细胞黏附血管内皮细胞，并会诱导血管平滑肌细胞增殖。临床研究报道，在AMI、急性心衰等患者中应用康纳单抗有着潜在益处。有学者对T2DM动脉粥样硬化患者进行研究，连续按150mg/月服用康纳单抗1年，患者的hs-CRP、IL-6水平明显下降，而TC、TG稍有增加，但是动脉血管结构、功能无明显变化。
1.2白细胞介素1（IL-1）受体拮抗剂
阿那白滞素属于人工重组IL-1受体拮抗剂，可拮抗IL-1和其受体结合，进而阻断IL-1依赖性信号传导通路。临床研究报道，IL-1受体拮抗剂能显著改善类风湿关节炎患者的左心室和血管的功能，减轻氧化应激反应。有学者对182例非ST段抬高型ACS患者进行研究，皮下注射阿那白滞素或安慰剂100mg/d，结果显示，应用阿那白滞素患者治疗14d后hs-CRP、IL-6水平大幅降低，但停药16d后，hs-CRP水平逐步上升。对于IL-1受体拮抗剂可短期缓解血管炎性反应，但对冠心病远期抗炎效果仍不明确，需要进一步研究。
1.3白细胞介素6（IL-6）抑制剂
IL-6为急性炎症主要介质，临床上将其作为主要炎症标志物。在感染或者损伤早期，巨噬细胞与T细胞会产生IL-6，主要是诱导免疫应答与炎性反应。此外，血管平滑肌细胞可通过自分泌产生IL-6，可诱导PDGF生成，进而造成平滑肌细胞增殖。托珠单抗属于特异性抑制IL-6的mAb，可对炎症级联反应予以阻断，延缓动脉粥样硬化进展。前瞻性研究发现[1]，托珠单抗可有效缓解类风湿性关节炎患者的主动脉僵硬度，且可改善血管内皮功能。另外，有学者对117名NSTEMI患者进行研究，在进行造影前进行静脉滴注280mg托珠单抗或者安慰剂，在PCI后3d内的不同节点检测患者hs-CRP及高敏肌钙蛋白T(hs-TnT)，结果表明，应用托珠单抗患者的两项指标水平均显著低于应用安慰患者，表明托珠单抗可减轻NSTEMI患者炎性反应及肌钙蛋白释放。
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2.靶向抑制花生四烯酸（AA）生物合成路径
2.1脂酶A2（PLA2）抑制剂
PLA2为AA衍生物合成路径关键酶，包括分泌型磷脂酶A2(sPLA2)与脂蛋白相关磷脂酶A2(Lp-PLA2)。其中，sPLA2是在炎性反应急性阶段由平滑肌细胞与肝细胞产生。伐瑞拉地属于sPLA2抑制剂。临床研究报道[2]，伐瑞拉地联合阿托伐他汀治疗ACS患者能显著降低低密度脂蛋白胆固醇（LDLC） 与CRP水平。研究报道，Lp-PLA2水平和冠动脉病变程度密切相关。两者循环水平增高可作为稳定型冠心病和ACS炎性反应的生物标记物。上述两类磷脂酶均作为冠心病的治疗靶点。darapladib属于Lp-PLA2 抑制剂，有学者对959例冠心病患者进行研究，在常规应用阿托伐他汀同时应用darapladib 的患者相比应用安慰奖患者的炎性指标显著降低，表明darapladib 有着良好抗炎效用。
2.2白三烯抑制剂
白三烯为AA衍生物类炎性介质，有着较强白细胞募集与激活功能，其参与各种炎性反应和过敏反应中。白三烯信号传导通路可介导早期脂质堆积与泡沫细胞生成，且促进血管内膜增生，和晚期动脉粥样硬化病变发展密切相关。5-脂氧合酶为白三烯生物合成关键酶，阿曲留通是其抑制剂，可能有着潜在的心血管保护效用[3]。对54例ACS患者开展研究，结果表明，和应用安慰剂患者比较，应用阿曲留通患者的冠脉粥样斑块进展有所延缓。同时，有研究报道，阿曲留通能有效减少白三烯产生，但无法降低血管炎性反应标志物水平。当前，临床应用该药物治疗冠心病的效果仍存在争议，且相关研究样本量较小，还需更大样本进行研究证实。
3.靶向阻断炎性反应信号通路
单核细胞趋化蛋白1(MCP-1)，也叫作CCL2，是一种CC族趋化因子，主要是由巨噬细胞、血管平滑肌细胞以及血管内皮细胞响应上级炎性反应信号时所分泌，可激发炎性反应及免疫反应。CCL2及其受体CCR2构成的CCL2-CCR2轴为介导炎性反应的重要通路，阻断该轴被认为是治疗炎性病症的潜在有效方法。临床研究报道[4]，循环CCL2水平增高和动脉粥样硬化危险因素有关，由此表明CCL2可能介导这类因子促动脉粥样硬化，同时提示CCL2抑制剂潜在保护心血管的作用。有研究报道[5]，MLN1202属于CCL2抑制剂，可有效降低冠心病患者的hs-CRP水平，表明MLN1202在冠心病抗炎治疗中有确切作用。但还需以心血管事件发生风险作为后续研究指标进行作用验证。
4.结语
综上而言，靶向抗炎治疗是未来临床治疗冠心病的重要方法，当前临床虽有诸多研究成果，但仍存在样本量少等不足，尚未明确具体的药物作用机制，应加大研究力度和深度，提高研究成果有效性。
参考文献：
[1]王智，邱林，龚艳君，等.冠心病患者冠状动脉介入治疗前后血浆高敏C反应蛋白水平的变化及其与主要不良心血管事件的关系[J].中国动脉硬化杂志，2016，24(11)1104-1108.
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[4]Choudhury ＲPD，Birks JSM，Mani VP，et al． Arterialeffects of canakinumab in patients with atherosclerosis and type 2 diabetes or glucose intolerance[J].J Am Coll Cardiol，2016，68(16)： 1769-1780．
[5]李丹.靶向护理管理在冠心病介入治疗术后的作用[J].中国卫生产业，2016，13(29)：138-140.
论文作者:罗乐金 张子文
论文发表刊物:《医师在线》2019年1月2期
论文发表时间:2019/4/1
标签：冠心病论文; 患者论文; 靶向论文; 抑制剂论文; 性反应论文; 动脉论文; 受体论文; 《医师在线》2019年1月2期论文;