1.哈尔滨市医学科学研究院，黑龙江 哈尔滨 150081
2.黑龙江省科学院，黑龙江 哈尔滨 150010
3.哈尔滨市第一医院，黑龙江 哈尔滨 150010
【摘要】近年来随着内源性大麻素系统的发现以及大麻素药理学研究的兴起，人们对利用大麻二酚治疗精神障碍、癫痫、多发性硬化、疼痛等疾病的潜力越来越感兴趣。大麻二酚（Cannabidiol ，CBD）是大麻属植物中主要的非成瘾性植物大麻素，目前已经在多个国家被批准用于治疗多发性硬化症患者疼痛和痉挛。本文就大麻二酚在当前临床中的应用做一综述。
【关键词】大麻二酚；内源性大麻素系统；多发性硬化；癫痫；精神障碍。
大麻二酚（Cannabidiol ，CBD）是大麻属植物中主要的非成瘾性植物大麻素，占其提取产物的40%。CBD不会产生四氢大麻酚（tetrahydrocannabinol ，THC）所致的成瘾性，甚至还有拮抗THC成瘾性的作用，这一特性及其安全性是研究CBD药理作用及特性的出发点[1]。
1.大麻二酚（Cannabidiol ，CBD）。
1.1大麻二酚的研究现状。
随着20世纪90年代早期内源性大麻素系统（endocannabinoid，eCB）的发现以及大麻素药理学研究的兴起，CBD的研究逐渐火热。CBD相关的论文数量自那时起逐年递增，截至2019年4月同时在Pubmed、Science Direct、Embase、Cochrane Library数据库运用Cannabidiol关键词进行检索，去除重复论文后共检索到相关论文19277篇。
2.大麻二酚相关的临床研究。
2.1大麻二酚在大麻依赖方面的临床应用。
据2018年联合国世界毒品报告称：大麻是世界范围内消费最广泛的毒品，截止至2016年至少有1.92亿人使用过大麻，过去的十年间大麻的消费者增加了大约16%[2-3]。其中约7—9%大麻使用者会产生依赖性[4]，目前对大麻依赖缺乏药物治疗。2.2大麻二酚在精神障碍方面的临床应用。
精神障碍通常与某些与焦虑有关的疾病（如恐惧症、创伤后应激障碍）等疾病相关，造成了巨大的社会和经济负担[5-8]。自内源性大麻素系统（eCB）被发现以来，其被视作为精神障碍治疗的潜在希望，而构成内源性大麻素系统的内源性大麻素受体和配体也日益成为人们关注的重点[10]。eCB与其他神经传递系统具有紧密的神经生物学相互作用，例如：大麻素受体1（CB1R）与阿片类药物受体共同定位于纹状体神经元，调节奖励、目标导向行为，以及习惯形成与成瘾相关；大麻素受体2（CB2R）一般在脑中低表达，但最近它们已被证明在中脑腹侧被盖区的多巴胺神经元中表达并调节多巴胺神经元的功能性兴奋性，这些神经元与成瘾相关行为如药物成瘾有关。在小鼠模型中刺激CB2R可对可卡因、尼古丁、酒精依赖性精神障碍行为具有调节作用[11-12]。例如治疗创伤后应激障碍的心理疗法中可能受到不同程度依赖药物的不利影响，这些药物也可能与创伤后应激障碍的药物治疗存在复杂的药物间相互作用[13-14]。因此相关精神障碍治疗方法急需改进，而CBD是大麻属植物中主要的非精神类药物成分，越来越多的证据表明CBD具有广泛的抗焦虑的特性[15-16]。
2.3大麻二酚在多发性硬化治疗的临床应用。
多发性硬化化（Multiple Sclerosis，MS）是中枢神经系统炎症性脱髓鞘疾病，以白质受累为主，首发症状为肢体无力、感觉异常等。痉挛是MS患者常见症状，通常对患者的生活质量有很大影响。经典的全身性痉挛药物，包括巴氯芬、替扎尼定、丹曲林、苯二氮卓类和氯硝西泮，在系统评价中显示出有限的临床收益[17-19]。包括意大利在内的许多欧洲国家批准含有四氢大麻酚和大麻二酚口腔喷雾剂（Sativex，THC：CBD比例接近1：1），为中重度全身痉挛的治疗提供了新的药物治疗机会[20]。
2.4大麻二酚在癫痫治疗的临床应用。
Dravet综合征（Dravet syndrome, DS），原称婴儿严重肌阵挛性癫痫，是一种在婴儿期出现症状的发育性癫痫性脑病。CBD具有神经保护和抗炎作用，但是CBD的抗癫痫机制尚不清楚。2.5大麻二酚在神经性疼痛方面的临床应用[21]。
Mucke等[22]学者在一项纳入了16项随机、双盲、对照临床研究的回顾性研究中，评价了大麻提取物治疗神经性疼痛的效果。其中1750名患者分别使用大麻素治疗2-26周，结论是与安慰剂相比，疼痛评分降低50％以上的患者疼痛改善的证据不足，并且有不良事件导致终止使用包括CBD、THC在内的大麻提取物。由于发表偏倚和部分研究规模较小、证据质量较低等因素，作者认为大麻提取物用于疼痛治疗的临床证据有些不足，不支持大麻提取物应用于神经性疼痛的治疗。
2.6大麻二酚在亨廷顿舞蹈病方面的临床应用。
亨廷顿舞蹈病（Huntington’s disease，HD）是一种神经退行性疾病，目前尚无治愈性治疗方法。Lopez等[23]学者鉴于内源性大麻素系统治疗HD小鼠模型的作用机理，认为CBD可以作为治疗HD的潜在药物。随后他们进行了一项双盲、随机、对照临床试验，CBD和安慰剂均以口服喷雾剂的形式分配，每天最多12次喷雾，持续12周。26名患者随机分组，24名患者完成了试验，在积极治疗阶段期间运动，认知，行为和功能量表评分没有恶化。但是治疗效果也没有显著地改善，未显示出对于HD患者在运动、认知、行为或功能结局的益处。
2.7大麻二酚在多动症方面的临床应用。
注意缺陷多动障碍（Attention deficit-hyperactivity disorder，ADHD）又称多动症，其特征是持续的注意力不集中和多动行为。部分患有多动症的成年患者自述用大麻可以缓解ADHD症状，尽管没有来自随机对照研究的证据支持，但美国的部分精神病医生开始使用大麻药物治疗ADHD。Cooper等[24]学者一项纳入了30名患有ADHD成年患者的双盲、随机、对照临床实验显示，CBD对于多动行为有改善，但是并不能提高注意力。在实验中，CBD干预组发生一次严重事件（肌肉痉挛）和三次轻度不良事件，对照组中发生一次严重的不良事件（心血管疾病）。研究者认为该临床研究并不能说明CBD对于治疗ADHD的有效性，还需要更加深入和完善的临床研究。
3.大麻二酚的临床药理学
大麻二酚是水溶性较差的亲脂性分子，基于它的性质，早期临床研究使用的是溶于芝麻油的大麻二酚口服溶液。Nabiximols（GW Pharmaceuticals，英国）是使用乙醇作为主要溶剂的口腔粘膜喷雾剂。由于其高亲脂性和大量首过肝脏代谢，口服大麻二酚的生物利用度较差（6-19％）[25]。有研究结果显示当CBD与食物一起服用时，CBD的口服生物利用度显著提高[26]。现已开发出大麻二醇的透皮给药机制以提高生物利用度并降低血浆浓度的变异性，正应用于癫痫患者的随机、双盲、对照、多中心、多剂量研究临床实验中(ACTRN12616000510448)。
4.总结与展望
鉴于现有的临床证据，CBD可能是治疗神经系统疾病的重要并且安全有效的新方法，如严重的癫痫综合征，多发性硬化患者的疼痛和痉挛。但总的来说，在大多数情况下CBD发挥较好的治疗的效果，可能是由于一些患者属于CBD敏感人群。现有临床证据支持CBD对于Dravet综合征癫痫发作有较为可靠的治疗效果，但是CBD对于更为常见的局灶性癫痫和特发性全身性癫痫疗效还有待进一步的大规模临床研究证实。虽然已经在患有局灶性癫痫发作的成人中完成了二期临床试验（ACTRN12616000510448），但该研究尚未公布结果。
我们需要知道CBD并非没有风险，并且需要更加注意CBD潜在的副作用和其他药物间的相互作用。此外，我们还需要更多的研究来确定长期使用CBD的安全性，尤其是对大脑发育和致畸性的影响。我国学者也需要加大对CBD的研究力度，在未来让CBD也可以更好的造福我国患者。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆
参考文献
[1]Campos A C, Moreira F A, Gomes F V, et al. Multiple mechanisms involved in the large-spectrum therapeutic potential of cannabidiol in psychiatric disorders[J]. Philosophical Transactions: Biological Sciences, 2012,367(1607):3364-3378.DOI:10.1098/rstb.2011.0389.
[2]Di Marzo V. New approaches and challenges to targeting the endocannabinoid system[J]. Nature reviews. Drug discovery, 2018,17(9):623-639.DOI:10.1038/nrd.2018.115.
[3]Global Drug Delivery Partnering Report 2018: Deals and Agreements By the Worlds Leading Healthcare Companies Since 2010[Z]. New York: NASDAQ OMX Corporate Solutions, Inc, 2019.
[4]Memedovich K A, Dowsett L E, Spackman E, et al. The adverse health effects and harms related to marijuana use: an overview review[J]. CMAJ open, 2018,6(3):E339-E346.DOI:10.9778/cmajo.20180023.
[5]Trigo J M, Soliman A, Staios G, et al. Sativex Associated With Behavioral-Relapse Prevention Strategy as Treatment for Cannabis Dependence: A Case Series[J]. Journal of Addiction Medicine, 2016,10(4):274-279.DOI:10.1097/ADM.0000000000000229.
[6]Allsop D J, Copeland J, Lintzeris N, et al. Nabiximols as an Agonist Replacement Therapy During Cannabis Withdrawal: A Randomized Clinical Trial[J]. JAMA Psychiatry, 2014,71(3):281-291.DOI:10.1001/jamapsychiatry.2013.3947.
[7]Zhang H, Gao M, Liu Q, et al. Cannabinoid CB2 receptors modulate midbrain dopamine neuronal activity and dopamine-related behavior in mice[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2014,111(46):E5007.DOI:10.1073/pnas.1413210111.
[8]Xi Z, Peng X, Li X, et al. Brain cannabinoid CB₂ receptors modulate cocaine's actions in mice[J]. Nature neuroscience, 2011,14(9):1160-1166.DOI:10.1038/nn.2874.
[9]Tipps M E, Raybuck J D, Lattal K M. Substance abuse, memory, and post-traumatic stress disorder[J]. Neurobiology of Learning and Memory, 2014,112:87-100.DOI:10.1016/j.nlm.2013.12.002.
[10]Blessing E M, Steenkamp M M, Manzanares J, et al. Cannabidiol as a Potential Treatment for Anxiety Disorders[J]. Neurotherapeutics, 2015,12(4):825-836.DOI:10.1007/s13311-015-0387-1.
[11]Cheng D, Low J K, Logge W, et al. Chronic cannabidiol treatment improves social and object recognition in double transgenic APPswe/PS1∆E9 mice[J]. Psychopharmacology, 2014,231(15):3009-3017.DOI:10.1007/s00213-014-3478-5.
[12]Bergamaschi M M, Queiroz R H C, Chagas M H N, et al. Cannabidiol Reduces the Anxiety Induced by Simulated Public Speaking in Treatment-Naïve Social Phobia Patients[J]. Neuropsychopharmacology, 2011,36(6):1219-1226.DOI:10.1038/npp.2011.6.
[13]Crippa J A S, Derenusson G N, Ferrari T B, et al. Neural basis of anxiolytic effects of cannabidiol (CBD) in generalized social anxiety disorder: a preliminary report[J]. Journal of Psychopharmacology, 2011,25(1):121-130.DOI:10.1177/0269881110379283.
[14]Shannon S, Opila-Lehman J. Effectiveness of Cannabidiol Oil for Pediatric Anxiety and Insomnia as Part of Posttraumatic Stress Disorder: A Case Report[J]. The Permanente journal, 2016,20(4):16.
[15]McGuire P, Robson P, Cubala W J, et al. Cannabidiol (CBD) as an Adjunctive Therapy in Schizophrenia: A Multicenter Randomized Controlled Trial[J]. American Journal of Psychiatry, 2018,175(3):225-231.DOI:10.1176/appi.ajp.2017.17030325.
[16]Patti F, Messina S, Solaro C, et al. Efficacy and safety of cannabinoid oromucosal spray for multiple sclerosis spasticity[J]. Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry, 2016,87(9):944-951.DOI:10.1136/jnnp-2015-312591.
[17]Collin C, Ehler E, Waberzinek G, et al. A double-blind, randomized, placebo-controlled, parallel-group study of Sativex, in subjects with symptoms of spasticity due to multiple sclerosis[J]. Neurological research, 2010,32(5):451-459.DOI:10.1179/016164109X12590518685660.
[18]Friedman D, French J A, Maccarrone M. Safety, efficacy, and mechanisms of action of cannabinoids in neurological disorders[J]. The Lancet Neurology, 2019,18(5):504-512.DOI:10.1016/S1474-4422(19)30032-8.
[19]Oakley J C, Kalume F, Catterall W A. Insights into pathophysiology and therapy from a mouse model of Dravet syndrome[J]. Epilepsia, 2011,52:59-61.DOI:10.1111/j.1528-1167.2011.03004.x.
[20]Rosenberg E C, Louik J, Conway E, et al. Quality of Life in Childhood Epilepsy in pediatric patients enrolled in a prospective, open‐label clinical study with cannabidiol[J]. Epilepsia, 2017,58(8):e96-e100.DOI:10.1111/epi.13815.
[21]Devinsky O D P, Marsh E M, Friedman D M, et al. Cannabidiol in patients with treatment-resistant epilepsy: an open-label interventional trial[J]. Lancet Neurology, The, 2016,15(3):270-278.DOI:10.1016/S1474-4422(15)00379-8.
[22]Mücke M, Phillips T, Radbruch L, et al. Cannabis-based medicines for chronic neuropathic pain in adults[J]. The Cochrane database of systematic reviews, 2018,3:D12182.
论文作者:李卫1,3，高原1，3，李宝林1,3，赵立涛2，孙宇峰2，孟
论文发表刊物:《健康世界》2019年第04期
论文发表时间:2019/6/21
标签：大麻论文; 癫痫论文; 患者论文; 疼痛论文; 临床应用论文; 成瘾性论文; 精神障碍论文; 《健康世界》2019年第04期论文;