青海大学医学院心血管内科 青海西宁 810001
摘要:高脂血症(hyperlipidemia ,HL)是冠心病、脑卒中等多种心、脑血管疾病最重要的危险因素之一。ApoE在脂质代谢中起重要的调节作用,其基因多态性可能与血脂异常有关。近年来,人们利用分子生物学技术对人群中ApoE基因多态性与血脂关系进行了广泛研究,对ApoE基因多态性的分析,可能对预测血脂异常症的发生有重要临床意义。现综述ApoE基因多态性在此领域的研究进展。
关键词:载脂蛋白E;基因多态性;血脂
Abstract:hyperlipidemia (HL)is coronary heart disease,stroke and other heart,one of the most significant risk factor for cerebrovascular disease. ApoE plays important regulating role in lipid metabolism,its gene polymorphism may be associated with dyslipidemia. In recent years,people using molecular biology techniques to the crowd the relationship between ApoE gene polymorphism and lipid extensive research,the analysis of the ApoE gene polymorphism,possible to predict the onset of dyslipidemia is important clinical significance. Now reviewed the research progress of ApoE gene polymorphisms in this field.
Key words:apolipoprotein E;Genetic polymorphism;blood lipids.
一般,成年人空腹血清中总胆固醇超过5.72mmol/L,甘油三酯超过1.70mmol/L,可诊断为高脂血症[1]。近年来,高脂血症的发病率呈上升趋势,且发病年龄持续低龄化!因此,寻找高脂血症的发病机制,筛查并确定高脂血症易感基因多态性位点,对心脑血管等疾病的防治及个体化诊疗具有十分重要的意义!载脂蛋白E(apolipoproteinE,ApoE)是血浆中主要的脂蛋白之一,作为多种脂蛋白的结构蛋白,在脂类的运输和代谢中起重要作用。ApoE基因存在多态性,3种等位基因ε2、ε3和ε4,编码3种异构体E2、E3和E4,直接影响人类血脂水平,目前,其基因多态性在高脂血症及血脂代谢紊乱相关疾病(如冠状动脉粥样硬化性心脏病、脑卒中、糖尿病肾病等)中的意义受到密切关注;人们利用分子生物学技术对人群中ApoE基因多态性与血脂关系进行了广泛研究,测定ApoE等位基因及其他脂质遗传指标可能是判断高脂血症及血脂紊乱相关疾病危险因素的快速分子诊断方法。以下就ApoE基因多态性与血脂关系予以综述。
1 ApoE及其基因的生物学特点
载脂蛋白E(apolipoprotein,ApoE)是一种富含精氨酸的碱性蛋白,是血浆的重要载脂蛋白之一,主要存在于乳糜微粒(chylomicron,CM)和极低密度脂蛋白(very low density lipoprotein,VLDL)中,是低密度脂蛋白受体(low density lipopro tein receptor,LDLR)、VLDL受体和LDL受体相关蛋白等的配体。它主要由肝脏合成和代谢,在血浆脂蛋白代谢、组织修复、抑制血小板聚集、免疫调节和抑制细胞增殖以及老年性痴呆的病理生理过程中均有重要的作用。载脂蛋白E基因多态性是影响血浆胆固醇浓度的重要遗传因素之一。编码载脂蛋白E的基因位于染色体19q13.2,由3595个核苷酸组成,含有4个外显子和3个内含子,具有多态性,6种表现型(E2/2、E2/3、E3/3、E3/4、E4/4和E2/4)分别由3种等位基因(ε2、ε3和ε4)编码。
载脂蛋白E的双性α螺旋结构是其结合和转运脂质的结构基础,载脂蛋白E异构体的突变通常发生在2个独立的稳定性不同的结构域中段(112~158氨基酸残基),这些突变大部分都导致各种高脂血症和其它疾病。
在载脂蛋白E基因多态性对人群血脂水平的影响研究中,普遍认为ε4是导致血脂增加的危险因素。祝成亮等[2]也发现高脂血症患者中ε4等位基因频率显著高于对照组。龙石银等[3]认为载脂蛋白E基因多态性可能与HDL部分亚类含量变化相关,此研究组发现Ⅳ型高脂血症载脂蛋白Eε2等位基因与血清HDL亚类的成熟代谢有关,其中ε2携带者的大颗粒比例上升,小颗粒比例减少。
2 ApoE及其基因多态性对血脂影响
2.1 对胆固醇水平的影响
ApoE基因是决定血浆胆固醇水平的最重要的遗传因素之一,胆固醇变异的14%~17%归因于ApoE基因多态性。在血脂正常人群中,各ApoE表型中,无论是青少年还是中老年人,血浆胆固醇浓度的高低依次是E4/4、E4/3、E4/2、E3/3、E3/2和E2/2,提示ApoE表型对个体间血浆胆固醇浓度的定量影响独立于人群中平均血浆胆固醇水平,并说明ApoE多态性决定个体间血浆胆固醇浓度并不受环境和其他遗传背景的干扰。大多数人群研究结果表明,与ε3相比,ε4有升高低密度脂蛋白-胆固醇(lowdensitylipoprotein-cholesterol,LDL-C)和ApoB水平的作用,而ε2恰好相反,具有降低LDL-C和ApoB水平的作用。ε2的降胆固醇作用是E4的升胆固醇作用的2~3倍。关于ApoE内含子1增强元件基因多态性的研究,杨爱红等[4]研究发现,G/G基因型者血清TC和LDL-C高于C/C基因者。G等位基因可能具有较强增加子活性,从而影响TC和LDL-C,不排除因ApoE内含子1内增强元件G等位基因与ε4等位基因相关或连锁致使有统计意义。
2.2 对三酰甘油(triglyceride,TG)水平的影响
ApoE2/2、E3/2、E4/3和E4/2者的血浆TG水平均高于E3/3者,这个特点具有普遍性,无论正常血脂的成人、儿童、糖尿病患者、肥胖以及高脂血症者都存在。血清ApoE含量为30~70mg/L,其浓度与血清TG含量正相关。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆临床上测定各表型个体血清ApoE浓度高低顺序为:E2/2>E3/3>E4/4。
2.3 对高脂蛋白血症影响
ApoE表型影响各类高脂蛋白血症患者血脂和脂蛋白水平,最典型的是ApoE2/2表型与家族性异常β脂蛋白血症即Ⅲ型高脂蛋白血症相伴随[5]。Ⅲ型高脂蛋白血症的特征是血浆中TG、CM和VLDL残粒以及IDL浓度明显升高,富含胆固醇酯,被认为具有强烈地致动脉粥样硬化的作用,临床主要表现为皮肤黄色瘤和早发的动脉粥样硬化。等电聚焦的方法发现,多数Ⅲ型高脂蛋白血症患者为ApoE2/2表型,故其为Ⅲ型高脂蛋白血症发病的必备条件。几乎所有ApoE2/2表型的血清电泳时都有异常的β-VLDL带,但仅有5%有高脂血症,这说明除ApoE外Ⅲ型高脂蛋白血症还有其他的致病因素。已有研究表明,ApoE2/2表型者无论其血浆TC浓度高低如何,都伴有VLDL结构异常(富含胆固醇酯),血浆IDL浓度升高,而LDL浓度降低,血浆TC浓度的升高(主要是VLDL-C的升高所致)则是由于其他的遗传基因变异或环境因素与ApoE2/2相互作用的结果。
近年来发现,HDL分子极不均一,分为前B-高密度脂蛋白(preB1-HDL、preB2-HDL)和A-高密度脂蛋白(HDL3c、3b、3а、2a、2b)两大类,且HDL亚类组成和颗粒大小与动脉粥样硬化发生相关。
2.4 对不同性别、年龄人群血脂影响
ApoE基因多态性对血脂作用程度与年龄相关,携ε2者的HDL-C水平随年龄增大而升高,携ε4者TC和TG水平随年龄增大而下降[6]。而且存在性别特异性,女性中LDL-C、HDL-C与ApoE基因多态性的关系比男性更大,携带ε4的女性HDL-C和载ApoA-Ⅰ水平低于携带ε2者,而脂蛋白(a)水平高于携带ε2者。男性由ApoE引起TG及LDL-TG水平变化较女性大。杨玖玲等[7]发现,绝经前妇女LDL-C水平与ApoE基因的多态性无相关性,而绝经后妇女则密切相关。携ε2者表现低LDL-C,低TC水平及低ApoB水平;携ε4者表现高LDL-C水平,高TC水平及高ApoB水平。
3 ApoE及其基因多态性影响血脂机制
ApoE是影响机体血脂水平重要的遗传因素。血浆中几乎所有的ApoE均与脂蛋白相连,人体内CM残粒、VLDL和LDL经由细胞表面特殊受体代谢时,需要ApoE作为连接物。比较一致的观点认为:CM残粒是由ApoE(而不是ApoB48)作为连接物与ApoE受体结合,大颗粒VLDL残粒和高TG症中的VLDL亦由ApoE连接,而不是ApoB100连接。此外,由IDL转变为LDL,必需ApoE参与;小颗粒VLDL和IDL则可利用ApoE和ApoB100二者(而LDL仅由ApoB100连接)连接。所以ApoE的主要功能是作为ApoE受体(CM残基受体)与LDL受体(ApoB/E受体)的配基,介导CM、VLDL及其残粒在循环系统中的清除。一旦ApoE缺如或基因突变,则严重影响这些脂蛋白的分解代谢。
关于ApoE表型调节体内血浆脂蛋白代谢,比较公认的学说是:受体介导途径是脂蛋白代谢的最主要途径,由于ApoE既能和全身组织的ApoE受体结合,又能和肝脏ApoE受体结合,故可通过多种途径参与机体脂质代谢的调节。由于ApoE2与受体结合能力低下,引起CM和VLDL残粒分解代谢延缓,造成这些残粒在体内蓄积,同时,也因IDL向LDL转化减少,亦使血浆中IDL浓度增加和LDL浓度低下。这些改变使CM和VLDL残粒进入肝细胞内代谢减少,肝细胞内游离胆固醇含量减少,反馈调节引起细胞表面上的LDL受体上调(数目增加),因而加速LDL分解代谢,使血浆LDL浓度进一步低下。如果没有其他可引起血脂升高的遗传和(或)环境因素存在,ApoE2的净效应则是血浆TG水平升高,而胆固醇水平则降低。与此相反,ApoE2与受体结合活性最高,则机体肝脏对含ApoE4脂蛋白的摄取量明显高于对ApoE3脂蛋白的摄取量,因而使CM和VLDL残粒代谢增强,IDL向LDL转化增高;这就提高了肝细胞内TC的水平。通过反馈调节减少了细胞表面的ApoE受体数低,降低了对富含TG的LDL-C的摄取,最终提高了血浆中LDL-C的浓度。LDL-C约占血清TC70%,ApoB则是LDL-C惟一的载脂蛋白,故ApoB也随之升高。由于在正常情况下,体内CM和VLDL残粒水平很低,故ApoE4对这些残粒的影响难以被发现。所以,ApoE4的净效应为造成胆固醇浓度升高,而对血TG浓度则影响不大。
ApoE异构体还可能通过影响HDL对TC的逆向转运影响机体对膳食TC的摄取。存在空腹血浆HDL中的ApoE,在餐后大部分转移到CM和VLDL中,使后者能通过肝脏识别和摄取。在HDL中,ApoE和ApoA-Ⅱ通过二硫键形式结合涉及到ApoE4中Cys残基的有无和多少。ApoE44不含Cys残基,因而与ApoA-Ⅱ结合疏松,其转移穿梭速度最快,机体对TC的吸收亦就最快。另有研究发现,ε2基因携带者体内脂肪酸合成明显高于ε3携带者,这种体内脂肪酸合成增加可能是ε2携带者易发高TG血症的主要原因[8]。
关于ApoE基因型对不同性别血脂影响,其确切的机制尚未阐明,可能与激素状态有关,雌激素可上调肝脏LDL受体,调节血脂水平,也可能与女性肝脂酶活性较低,男性肝脂酶活性较高有一定的关系。
4 结语与展望
总之,流行病学资料表明,ApoE基因多态性对血脂水平和脂蛋白有显著影响,期望通过进一步研究ApoE基因多态性与高脂血症及血脂代谢紊乱相关疾病的关系,检测ApoE的基因型,早期预测脂代谢紊乱,并基于遗传学角度,选择合适方法和药物,个体化纠正脂代谢紊乱,阻止相关疾病的发生、发展。
参考文献:
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[3]龙石银,张雪梅,傅明德,徐燕华,刘秉文.高脂血症APO E基因多态性与高密度脂蛋自亚类组成的关系[J].中华医学遗传学杂志,2004,21(6):615-618
[4]杨爱红,宋达琳,孙黎明. 载脂蛋白E增强子基因多态性在冠心病与2型糖尿病患者之间的比较[J]. 医学检验与临床,2004,15(6).
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[7]杨玖玲,张加芳,张真路. 绝经前后妇女载脂蛋白E基因多态性及血脂代谢的分析[J]. 基础医学与临床,2004,24(4):445-448.
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论文作者:高迪
论文发表刊物:《健康世界》2016年第9期
论文发表时间:2016/7/22
标签:脂蛋白论文; 多态性论文; 基因论文; 血脂论文; 血浆论文; 受体论文; 水平论文; 《健康世界》2016年第9期论文;