西南医科大学：第一附属医院 胸心外科 646000
摘要：先天性心脏病（congenital heart disease，CHD）是我国引起肺动脉高压（pulmonary arterial hypertension，PAH）最常见的原因之一，诸多患者因PAH 而失去手术机会，然而，CHD相关性PAH（PAH associated with CHD，PAH-CHD）的手术时机及手术指征，目前尚无统一标准。近年来有报道肺血管扩张剂治疗的可用性将扩大左向右分流先天性心脏病伴肺动脉高压的手术指征，但目前还存在不足证据确定这。现就口服肺血管扩张剂治疗对先天性心脏病相关肺动脉高压（ＰＡＨ-ＣＨＤ）的手术进展做一综述。
关键词：先天性心脏病；肺动脉高压；手术
Abstract： Pulmonary arterial hypertension associated with congenital heart disease（PAH-CHD）is the most common form of pulmonary arterial hypertension. Many patients lose the chance of surgery because of PAH，However，CHD Correlation PAH（associated with CHD PAH，PAH-CHD）the timing of surgery and indications for surgery，there is no uniform standard.In recent years，it has been reported that the availability of the treatment of pulmonary vascular dilatation will expand the indications of left to right shunt congenital heart disease with pulmonary hypertension，but there is still insufficient evidence to confirm this.A review of the recent progress in the treatment of pulmonary arterial hypertension（PAH-CHD）associated with congenital heart disease by oral administration of pulmonary artery.
Key words：Congenital heart disease pulmonary hypertension operation
1.基本概念：
PAH-CHD 是指由体-肺分流型CHD 所引起的肺动脉压（pulmonary artery pressure，PAP）升高，系毛细血管前型肺高压（pulmonary hypertension，PH）的一种，其手术可行性与肺动脉高压的严重程度有关。在PAH-CHD 患者中，肺/体循环压力比值（pulmonary-to-systemic pressure ratio，Pp /Ps）和阻力比值（pulmonary-to-systemic vascular resistance ratio，Ｒp /Ｒs）更能反映PAH-CHD 严重程度，如何将动力型和阻力型PAH 完全分开，目前尚无统一标准。根据2010 年欧洲心脏病学会（ESC）成人CHD 管理指南（1）仍以肺/体循环血流量比值（Qp /Qs）＞ 1. 5 作为区分动力型和阻力型PAH 标准，即PAP 显著升高同时Qp /Qs＜ 1. 5 提示患者已进入阻力型PAH 期。先天性心脏病相关性肺动脉高压分级见下表：
2.先天性心脏病合并肺动脉高压的手术指征：
左向右分流型先天性心脏病可使肺血流量增加导致肺的结构变化血管，如可能进展和成为不可逆的内膜增厚、血管闭塞、血管外膜纤维化、降低腺泡内动脉的数量和丛状病变（3-4）。这些不可逆的肺血管变化的结果导致非常高手术风险，即使术后的先天性心脏病患者，也可发生术后迟发性肺动脉高压。所以，很难确定患者是否有不可逆的肺血管变化和高风险的术后结果。2010 年ESC 成人CHD 管理指南中提出：VSD 合并PAH 手术治疗 适应证选择见表
量比值；ES，艾森曼格综合征；SaO2，动脉血氧饱和度许多研究已经评估ＰＡＨ-ＣＨＤ的手术指征，rahimtoola（5）等报道，肺动脉压力大于60mmhg时手术效果差，并且建议Rp值不要大于640 dyne·s·cm，Dave（6）等报道了肺动脉压力大于40mmhg时手术效果差，且建议RP/Rs不要大于0.2，Koizumi（7）等报道建议RP/Rs大于0.4时不要进行手术，一项研究在51例成人ASD合并肺动脉高压患者中发现了类似的结果，并得出结论RP＜14Wood U.m2的患者可以考虑进行手术（8）。但是又有报道指出RP于8-14Wood U.m2有较高的手术风险，尽管有许多研究评估 先天性心脏病合并肺动脉高压患者的风险因素，有关于精确的手术指征仍不确定。
3.有关口服肺血管扩张剂治疗对先天性心脏病相关肺动脉高压（ＰＡＨ-ＣＨＤ）的进展：
肺血管扩张剂治疗是目前用于治疗先天性心脏病合并肺动脉高压包括艾森曼格综合征的患者。许多报道都表明，内皮素受体拮抗剂（波生坦）对艾森曼格综合征患者的临床疗效和提高运动能力的有效性（9）。BREATHE-5试验（10）（内皮素拮抗剂波生坦的随机试验）是关于肺血管扩张剂对森门格综合征患者治疗方法唯一的双盲、安慰剂对照试验，breathe-5的试验结果表明，波生坦治疗与安慰剂相比可显著降低RP和提高6分钟步行的距离（11）。此外，后续研究表明这显著提高了患者的心脏功能（12）。在长期随访中发现改善运动耐量最少 2年且ASD、VSD、或两者中没有显着疗效差异。
关于磷酸二酯酶-5抑制剂对先心病合并肺高压患者的影响，虽然没有双盲及安慰剂对照，有研究表明，西地那非对肺血流动力学、肺功能及运动耐量有显著的成效（14）。
关于前列环素对于艾森曼格综合征的治疗有效性的证据仅限于小规模的研究和病例报告（15、16），Fernandes等报告（17），伊索前列醇可改善艾森曼格综合征患者肺功能及运动耐量。
上述研究的结果表明新型肺血管扩张剂治疗可能对先天性心脏病合并肺高压患者及艾森曼格综合征患者有益，这可能对治疗和管理相关的患者予以适当的帮助。
如果确认肺血管扩张剂治疗先心病肺高压患者是新的治疗方案，以下三点可认为是可带参考的。首先，肺血管扩张治疗可在术前开始应用，如果这种疗法改善了肺动脉高压患者的症状，可考虑下步行手术治疗（18-19）。第二，肺血管扩张剂治疗可于手术后进行，但是，如果肺血管扩张剂治疗无效，疾病的自然进展可能与原发性肺动脉高压相似，因此，手术前重要的是要确认肺血管反应性，如经典的血管扩张剂一氧化氮和新型肺血管扩张剂西地那非，西地那非具有起效快，能可用于心导管术中血管反应试验。第三：对于严重先心病肺高压患者的心脏缺损，现大多行封闭后开个小洞形成单向皮瓣，这减少或停止左向右分流，这样可避免一些术后并发症，若该患者长期口服肺血管扩张剂治疗，心脏缺损可完全封闭（20-21）。
上述新的治疗策略均依赖于新型肺血管扩张剂治疗有效的降低了RP，但是，这些治疗策略的长期结果是未知的，尽管有证据表明，口服肺血管扩张剂患者艾森曼格综合征患者治疗有效，但先心病合并肺高压及术后肺动脉高压的情况下报告是有限的。所以这些治疗策略的有效性是有待进一步研究的。
Hoetzenecker等报道（21），一个71岁的女人有房间隔缺损和重度肺动脉高压（Rp > 400 dyne·s·cm–5，平均肺动脉压54mmgh），波生坦治疗开始在125毫克/天，1个月后增加至250毫克/天。十个月后，心导管检查RP明显降低，术后又坚持了28天的波生坦治疗，8个月后随访，她的健康状况良好。
Kim等报道（22），一个41岁的女性患有大的房间隔缺损合并重度肺动脉高压（（Rp 25.0 Wood U·m2），血管反应性氧的测试显示微弱的响应，西地那非开始在25毫克/天，9 个月增加至50毫克/天，经过2年的西地那治疗，心导管检查显示 Rp 12.63 Wood U·m2，Rp/Rs 0.43，她接受了房间隔缺损修补术且术后无明显的问题。术后四年后随访，她的被评估为心功能I级且停止了所有的药物包括西地那非。
虽然目前还没有确凿的证据有关肺血管扩张剂治疗对CHD-PAH患者扩大手术指针有效，根据有些报道的情况似乎是有希望的，成人CHD-PAH患者的数量在增加（23），现提高这种治疗的可靠性是非常重要的。
4.结论
根据现有的证据关于肺血管扩张剂治疗艾森曼格综合征患者，肺血管扩张剂治疗治疗CHD-PAH及术后肺高压的患者的影响，该治疗有扩大CHD-PAH手术指针的迹象，为了进一步评估这种可能性，我们需长期进行肺血管扩张剂治疗CHD-PAH的研究以及行多中心双盲研究来明确肺血管扩张剂治疗对这些患者的影响。
参考文献：
[1]Galie N，Manes A，Palazzini M，et al． Management of pulmonary arterial hypertension associated with congenital systemic-to-pulmonary shunts and Eisenmenger' s syndrome．Drugs，2008，68：1049-1066
[2]丁仲如，秦永文． 先天性心脏病合并肺动脉高压分级及性质的评估． 介入放射学杂志，2008，17：523-526．
[3]Yamaki S，Tezuka F. Quantitative analysis of pulmonary vascular disease in complete transposition of the great arteries. Circulation 1976；54：805-9.
[4]Yamaki S. Pulmonary vascular disease associated with pulmonary hypertension in 445 patients：diagnosis from lung biopsy and autopsy. Gen Thoracic Cardiovasc Surg 2013；61：24-31.
[5]Rahimtoola SH，Kirklin JW，Burchell HB. Atrial septal defect. Circulation 1968；38：2-12
[6]Dave KS，Pakrashi BC，Wooler GH，Ionescu MI. Atrial septal defect in adults. Clinical and hemodynamic results of surgery. Am J Cardiol 1973；31：7-13.
[7]Steele PM，Fuster V，Cohen M，Ritter DG，McGoon DC. Isolated atrial septal defect with pulmonary vascular obstructive disease-- long-term follow-up and prediction of outcome after surgical correction. Circulation 1987；76：1037-42.
[8]Hashimoto A，Momma K，Hayakawa H，Hosoda S. Natural history of atrial septal defect with pulmonary hypertension，and ventricular septal defect with pulmonary hypertension. Jpn Circ J 1991；55：791-3
[9]Beghetti M，Galiè N. Eisenmenger syndrome a clinical perspective in a new therapeutic era of pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol 2009；53：733-40.（Review）
[10]Gatzoulis MA，Beghetti M，Galiè N，et al；BREATHE-5 Investigators. Long-term bosentan therapy improves functional capacity in Eisenmenger syndrome：results of the BREATHE-5 open label extension study. Int J Cardiol 2008；127：27-32
[11]Monfredi O，Griffiths L，Clarke B，Mahadevan VS. Efficacy and safety of bosentan for pulmonary arterial hypertension in adults with congenital heart disease. Am J Cardiol 2011；108：1483-8
[12]Miyauchi T，Yorikane R，Sakai S，et al. Contribution of endogenous endothelin-1 to the progression of cardiopulmonary alterations in rats with monocrotaline-induced pulmonary hypertension. Circ Res 1993；73：887-97.
[13]Mikhail GW，Prasad SK，Li W，et al. Clinical and haemodynamic effects of sildenafil in pulmonary hypertension：acute and midterm effects. Eur Heart J 2004；25：431-6.
[14]Oyamada J，Toyono M，Shimada S，Aoki-Okazaki M，Tamura M，Takahashi T. Long-term administration of beraprost sodium for pulmonary arterial hypertension associated with congenital heart disease. Intern Med 2009；48：1531-4.
[15]Limsuwan A，Pienvichit P，Khowsathit P. Beraprost therapy in children with pulmonary hypertension secondary to congenital heart disease. Pediatr Cardiol 2005；26：787-91
[16]Fernandes SM，Newburger JW，Lang P，et al. Usefulness of epoprostenol therapy in the severely ill adolescent/adult with Eisenmenger physiology. Am J Cardiol 2003；91：632-5.
[17]Engelfriet PM，Duffels MG，M?ller T，et al. Pulmonary arterial hypertension in adults born with a heart septal defect：the Euro Heart Survey on adult congenital heart disease. Heart 2007；93：682-7.
[18]Dimopoulos K，Peset A，Gatzoulis MA. Evaluating operability in adults with congenital heart disease and role of pretreatment with targeted pulmonary arterial hypertension therapy. Int J Cardiol 2008；129：163-71.（Review）
[19]Lammers AE，Derrick G，Haworth SG，Bonhoeffer P，Yates R. Efficacy and long-term patency of fenestrated amplatzer devices in children. Catheter Cardiovasc Interv 2007；70：578-84.
[20]Bruch L，Winkelmann A，Sonntag S，et al. Fenestrated occluders for treatment of ASD in elderly patients with pulmonary hypertension and/or right heart failure. J Interv Cardiol 2008；21：44-9.
[21]Hoetzenecker K，Ankersmit H，Bonderman D，et al. Atrial septal defect repair after a 10-month treatment with bosentan in a patient with severe pulmonary arterial hypertension：a case report. J Thorac Cadiovasc Surg 2009；137：760-1.
[22]Kim YH，Yu JJ，Yun TJ，et al. Repair of atrial septal defect with Eisenmenger syndrome after long-term sildenafil therapy. Ann Thorac Surg 2010；89：1629-30
[23]Tahara N，Mizoguchi M，Honda A，et al. Successful shunt closure and improvement of hemodynamics in an ASD patient with severe pulmonary arterial hypertension and small shunt following a longterm use of bosentan. Int J Cardiol 2012；158：e38-40.
论文作者:游祖源,邓明彬
论文发表刊物:《健康世界》2016年第17期
论文发表时间:2016/9/29
标签：肺动脉论文; 高压论文; 患者论文; 先天性论文; 血管扩张论文; 手术论文; 心脏病论文; 《健康世界》2016年第17期论文;