【摘要】维生素A（Vitamin A,VA）是维持机体正常生理功能必需的营养物质，在人体视觉、免疫、生长发育及细胞分化等方面发挥重要的生物学作用。研究发现，维生素A受体广泛分布于女性生殖系统中，正常的维生素A水平对维持女性生殖健康有着重要的作用。目前维生素A在妇科疾病中的研究报道较少，现本文对维生素A与妇科疾病的关系做一综述。
【关键词】维生素A；视黄醇受体；全反式视黄酸
【中图分类号】R711 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2018）11-0010-03
维生素A是指天然维生素A及其体内代谢后的衍生物视黄醇（retinol）、视黄醛(retinaldehyde)、视黄酸(retinoic acid, RA)以及其他相似的人工合成物，又称类维生素A（retinoid）。其中RA是活性最强的维生素A形式，在体内主要存在三种异构体，全反式视黄酸(all-trans-retinoic acid, ATRA)、9-顺式视黄酸(9-cis-retinoic acid,9-cis-RA)和13-顺式视黄酸(13-cis-retinoic acid,13-cis-RA)，其中ATRA发挥主要生物学作用。维生素A在体内主要以视黄醇-视黄醇结合蛋白(retinol binding protein,RBP)的形式转运至靶器官，经过一系列酶代谢最终转化为RA。RA与视黄酸受体(retinoic acid receptor, RAR)和类视黄醇X受体(retinoid X receptor,RXR)结合，激活信号通路并调控基因表达，从而发挥生物学作用。
1.维生素A在普通妇科疾病中的研究进展
1.1 维生素A与子宫肌瘤
子宫肌瘤被认为是一种性激素依赖性疾病，其发病机制具体仍不明确，视黄醇信号通路相关基因的改变是其重要发病机制之一[1]。子宫平滑肌瘤组织由增生的平滑肌细胞和细胞外基质组成，降低细胞外基质可有效抑制肌瘤进展，Malik等[2]实验发现ATRA可降低细胞外基质，包括胶原蛋白1、胶原蛋白4、纤连蛋白，从而抑制平滑肌细胞增殖。乙醇脱氢酶1（ADH1）是将视黄醇转化为RA的重要酶，Csatlos等[3]发现ADH1在子宫肌瘤组织中的表达明显低于正常子宫组织，表明RA不足与子宫肌瘤的发生相关。另国内学者肖发菊等[4]通过雌孕激素诱导子宫肌瘤大鼠模型，并予ATRA进行干预，发现ATRA可显著减少子宫肌瘤大鼠模型子宫重量、子宫系数，同时显著降低血清雌二醇、孕酮水平，表明ATRA具有抑制子宫平滑肌细胞增殖的作用。
1.2 维生素A与子宫内膜异位症
子宫内膜异位症（endometriosis,EMs）是指内膜细胞在异位生长、发育、出血并引起症状，其发病机制中经血逆流学说、在位内膜决定论受到广泛认可，异位内膜雌激素合成能力改变，使其更容易在异位组织生长增殖[5]。在体内RA与RAR、RXR结合诱导17β-羟基类固醇脱氢酶2（17β-HSD2）基因转录，而17β-HSD2是性激素活性降解酶，可将高生物活性的雌二醇转化为低生物活性的雌酮，Bulun等[6]研究发现异位子宫内膜组织中17β-HSD2水平较在位子宫内膜组织显著降低，相反局部雌激素浓度显著升高，表明RA可通过调控17β-HSD2表达，影响异位子宫内膜中雌激素浓度，从而抑制其增殖。Pierzchalski等[7]研究发现异位子宫内膜细胞中视黄醇结合蛋白1（RBP1）、ATRA表达与正常在位子宫内膜相比显著减少，同时构建Rbp1-/-小鼠模型发现基因敲除小鼠子宫内膜组织中ATRA表达与野生型小鼠相比显著减少，表明ATRA合成受损与子宫内膜异位症相关。有研究发现异位子宫内膜间质细胞的间隙连接细胞间通讯(GJIC)功能丧失,其与子宫内膜异位症的发病密切相关，而人类子宫内膜间质细胞的GJIC功能主要决定于Cx43、Cx26和Cx32三种连接蛋白的表达，Liu等[8]研究发现子宫内膜异位症患者异位子宫内膜间质细胞中无Cx43表达，而经ATRA干预后异位内膜间质细胞中检测到Cx43mRNA和蛋白的表达，从而证实ATRA可有效上调或恢复人异位子宫内膜间质细胞的GJIC功能。
2.维生素A在妇科肿瘤中的研究进展
2.1 维生素A与卵巢癌
目前研究证实ATRA单用或联合三氧化二砷（As2O3）、顺铂（CDDP）、I型单纯疱疹病毒胸苷激酶（HSV1-TK）/丙氧鸟苷（GCV）、曲古抑菌素A（TSA）等对人卵巢癌SKOV3[9]、CAOV3[10]、3AO、COC1、COC2、HO8910[11]等细胞株均有抑制细胞增殖、诱导分化的作用。Karabulut等[12]将ATRA联合唑来膦酸作用于OVCAR-3和MDAH-2774卵巢癌细胞株发现联合治疗显著诱导肿瘤凋亡基因如TRAAD、caspase 4，并抑制抗凋亡基因如MCL-1、LTBR、Bcl-2的表达。Wnt/β-catenin通路在多种肿瘤包括卵巢癌的发生发展中发挥着重要作用[13]，戴等[14]研究发现ATRA干预卵巢上皮性癌细胞株COC2可降低细胞中β-catenin的表达，表明ATRA可通过抑制Wnt/β-catenin通路抑制肿瘤细胞增殖。如前所述，维生素A在体内主要与RBP结合、转运至靶器官从而发挥生物学作用，目前多种研究表明细胞视黄醇结合蛋白-1（CRBP-1）的下调与卵巢癌及多种肿瘤的发生发展相关[15]，卵巢癌患者有望通过筛查CRBP-1的表达，获得个体化维生素A治疗。
2.2 维生素A与宫颈癌
近年来的研究表明，维生素A代谢的紊乱是除了人乳头瘤病毒感染之外致宫颈癌的重要病因之一[16]。人辅酶II依赖性视黄醇脱氢/还原酶（NRDR）是一种维生素A代谢酶，目前研究发现NRDR选择性剪接的异常与肿瘤的发生发展相关，其中NRDRB1是NRDR异常剪接亚型，Song等[17]研究发现与正常宫颈组织相比较，HeLa细胞株和人宫颈鳞癌组织中NRDRB1的表达显著升高，表明维生素A代谢紊乱与宫颈癌的发生相关。RARβ是视黄酸受体的一种亚型，表达于正常宫颈组织中，其通过上调细胞增殖抑制基因p16INK4a等可抑制正常组织恶变，binosanhez[18]等构建4月大RARβL-/L-小鼠模型，发现基因敲除小鼠子宫颈组织与野生型小鼠相比自发性鳞状上皮化生、炎症及细胞分裂显著增加，细胞分化显著减少，同时发现p16INK4a蛋白表达降低，表明RARβ的低表达与宫颈癌发病相关。P16、P63具有抑制肿瘤生长、诱导细胞周期停滞和细胞凋亡的作用，另hTERT是人类端粒酶蛋白的催化亚单位，在永生化细胞中表达明显增加，尤等[19]用ATRA联合丙戊酸钠（VPA）诱导子宫颈癌细胞，发现VPA对HeLa及SiHa细胞均有生长抑制作用，与ATRA联合抑制效果明显优于单独用药，另与对照组及VPA组、ATRA组比较，VPA+ATRA组衰老细胞比例显著增加，表明ATRA抑制子宫颈癌细胞增殖。胡等[20]研究发现经ATRA处理过的HeLa/MMC细胞侵袭数及转移数与对照组相比显著减少，且随着药物浓度增加，细胞侵袭数及转移数进一步减少，表明ATRA可抑制宫颈癌细胞株的侵袭和转移。
2.3 维生素A与子宫内膜癌
RA与RAR、RXR结合发挥生物学作用，AM580是视黄酸受体激动剂，Cheng等[21]研究发现RA和AM580可抑制子宫内膜癌细胞株Ishikawa的增殖，然而敲除RARα基因后未观察到AM580对Ishikawa细胞株增殖抑制作用，表明维生素A通过RARα抑制子宫内膜癌的增殖。然而最近的研究发现[22]，单独敲除子宫内膜癌RL95-2细胞的RARα或RARβ基因，ATRA对其增殖抑制作用无明显影响，但同时敲除RARα和RARβ基因可阻断ATRA对其增殖抑制作用，表明维生素A对子宫内膜癌细胞的增殖抑制作用需同时通过RARα和RARβ介导。铂类抗癌药物作为主要的化疗药物，广泛应用于妇科肿瘤临床，而c-Met为原癌基因，对细胞增殖、分化及修复有重要作用，刘等[23]通过建立子宫内膜癌裸鼠模型，发现ATRA对子宫内膜癌瘤的生长抑制率于顺铂组相当，同时发现ATRA抑制癌瘤组织中c-Met的表达，表明ATRA通过抑制c-Met的表达从而抑制子宫内膜癌的增殖。
3.结语
维生素A是人体不可或缺的营养物质，目前研究发现维生素A与妇科多种疾病的发生发展相关，明确维生素A在妇科疾病发病机制中的作用，使其有望成为治疗妇科疾病的新手段。
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论文作者:陈沛琼,马麟娟,周坚红（通讯作者）
论文发表刊物:《医药前沿》2018年4月第11期
论文发表时间:2018/4/9
标签：维生素论文; 细胞论文; 抑制论文; 子宫内膜论文; 作用论文; 细胞株论文; 研究发现论文; 《医药前沿》2018年4月第11期论文;