郑向民[1]2000年在《P16～(INK4a)基因在人胰腺癌中的表达及其作用机制的研究》文中研究表明背景与目的 胰腺癌早期症状不典型，临床确诊时大多已处于晚期，化疗和 手术治疗效果不佳，5年生存率低，促使人们进行免疫、基因等方 面的研究，以期综合治疗改善预后。P16蛋白通过竞争性抑制细胞 周期中关键性的调节因子──Cyclins－CDKs复合物，细胞停滞在G1 晚期。已证实胰腺癌中常有P16蛋白的缺失，p16~（INK4a）基因的失活可 能是胰腺癌细胞恶性增殖的重要因素。本实验的目的为研究人胰腺 癌p16~（INK4a）基因表达的变化规律，并将野生型p16~（INK4a）基因导入人胰 腺癌细胞株，观察体外生长环境中p16~（INK4a）基因对细胞增殖的影响， 探讨p16~（INK4a）在胰腺癌发生发展中的表达意义、失活机制及可能的作 用机理，为临床诊断和治疗提供理论依据和新思路。 方法 1．用免疫组化方法及 Northern打点杂交方法研究人胰腺原发肿瘤和 非肿瘤组织中 P16蛋白和p16mRNA表达情况。 2．用PCR、Northern打点杂交及免疫组化方法分别对人胰腺癌细胞 株的p16~（INK4a）DNA、mRNA和蛋白表达进行分析。 3．用可表达P16蛋白的逆转录病毒pL-p16-SN和电穿孔方法将 p16~（INK4a）基因导入人胰腺癌细胞，通过ELISA、MTT、流式细胞 仪检测p16~（INK4a）的表达以及对细胞增殖、细胞周期和凋亡的影响。 结果 1．正常胰腺组织、胰腺良性病变及胰腺癌组织的p16蛋白表达水平 呈明显下降趋势（P＜0.01），胰腺癌P16蛋白表达与胰腺癌组织学分 级、临床分期的关系无显著差异（P＞0.05）。同一组织P16mRNA的 Northern打点杂交结果与P16蛋白检测结果相比阳性率稍高。 2．PCR结果示人胰腺癌细胞株Patu8902、Patu8988、SW1990无p16 Exon I 基因的缺失；Patu8902存在p16 Exon II 基因的缺失，胰腺 癌细胞株 Patu8988、SW1990未见 p16 Exon II基因缺失。PCR-SSCP I pl6”“’基困在人胰腺癌中的表达及其作用机制的研究（摘 要） 结果显示pl6”＊“基因在人胰腺癌细胞株PatU 8902、Patll8988、O SW1990均无点突变存在。N。ribem打点杂交结果证实：人胰腺癌 细胞株P成U8902无p16 RNRNA的表达，P咖8988有p16 RNRNA表达， SW 990呈弱表达。PI6蛋白表达结果显示，人胰腺癌细胞株 P ss8902呈阴性，P tltl 8988呈强阳性，Sw1990呈弱阳性表达。 3．分别通过逆转录病毒和电穿孔法将 pl6’毗“基因导入 pl6’叫‘“基因 缺失的人胰腺癌细胞 PatU8902，ELISA示 Pain8902－pl6可表达n 6 蛋白。流式细胞仪检测结果提示PatU8902、SW1990细胞在转染 pl6’毗“基因后的均产生凋亡峰。pl6”＊‘基因转染后 Pain8902和 SW1990细胞S期细胞明显减少，而 GdG；和G厂M的细胞增多。O 病毒转染前后 PatU8988的细胞周期无明显变化。Hela细胞和 PW8988细胞的增殖不受P16病毒的影响（P＞o．OS）。PW89OZ和 SW1990细胞转染P16病毒后，细胞增殖明显受抑制，对SW1990 细胞增殖的影响尤为显著，Patll8902八 6细胞的增殖速度极为缓慢。 结论 1．pl6眺‘“基因失活与胰腺癌密切相关，在胰腺癌发生发展中可能主 要作用于肿瘤从良性向恶性转变的启动过程。 2．三株人胰腺癌细胞株中 pl6——“基因在 DNA、RNA和蛋白表达水 平上的检测结果表明 pl6”＊“基因纯合缺失是失活的重要机制。 3．pl6 CpG区的部分过甲基化也是造成 PI6蛋白缺失的重要机制之 一。另外，胰腺原发肿瘤在 pl6 InRNA向蛋白翻译过程中可能存 在其它抑制因素。 4．成功地将 pl6”＊‘基因导入 pl6”M‘基因缺失的人胰腺癌细胞O Pain8902中，重新表达的 PI6蛋白使细胞失去恶性生长特性。 5．无或低水平表达 PI6蛋白的胰腺癌细胞在给予外源性 pl6”＊‘基固 后，可显著抑制癌细胞的增殖，促进癌细胞的凋亡，逆转癌细胞 的失控性增殖，提示pl6”＊“基固改变可能是胰腺癌癌变的重要机 制之一，同时亦预示了用 pl6’洲‘“基困对胰腺癌进行基固治疗具有 光明的前景，值得进一步探索。
武正华[2]2015年在《转录因子Sal-like protein 2调控p16~(INK4A)表达机制的研究》文中研究说明背景转录因子Sal like protein 2(Sall2,p150sal2或hsal2)是SALL2基因的产物,是一种多锌指结构转录因子。在人类卵巢上皮肿瘤细胞中,Sall2能够识别结合p21Cip1/Waf1和BAX的启动子的GC-box,抑制细胞生长并诱导细胞凋亡。Sall2的DNA结合位点是GGG(T/C)GGG,属于Sp1转录因子家族。而Sp1可通过结合yu于p16INK4A(p16或MTS1)启动子的GC-boxes促进其表达。p16是重要的抑癌基因,它在细胞周期、细胞衰老、肿瘤发展中都起到重要的作用。癌基因、DNA损伤和衰老等都可诱导p16的表达。p16主要通过抑制细胞周期和促进细胞凋亡来抑制肿瘤细胞的增殖和侵袭。目的本研究旨在研究:Sall2对p16的表达的调节作用;Sall2通过p16启动子的特定片段调节p16的表达;Sall2通过结合在这个片段的特定DNA序列调节p16的表达以及Sall2对p16表达调节的生物学功能。通过这些研究可揭示Sall2基因新的下游靶基因并阐明Sall2在肿瘤形成中的作用。方法用基因芯片检测筛选出Sall2的下游靶基因后,选取p16等与肿瘤相关的基因进一步做启动子报告基因检测;对p16启动子进行缺失突变后,用启动子报告基因检测确定Sall2在p16启动子的结合位点;用p16 minigene和p16 RNAi转染到细胞后,通过FACS方法确认Sall2促进其下游靶基因p16的表达所产生的生物学功能。结果通过芯片分析显示Sall2能够上调p16等抑癌基因的表达,下调c-myc等癌基因的表达;通过报告基因检测确认了Sall2对p16的上调作用。Sall2可结合于p16的启动子近端位点GGGTGGG并诱导p16启动子的活性;Sall2的第3个锌指结构对上调p16启动子活性起到决定性作用。Sall2对p16的诱导表达可引起细胞周期的阻滞;敲降p16后Sall2抑制细胞周期的能力显著降低。结论Sall2通过第三锌指结构作用于p16近端启动子上的GGGTGGG序列,上调p16的表达,抑制细胞周期。本论文阐述了Sall2新的重要的下游靶基因,说明Sall2在肿瘤中的重要作用,提示靶向增强Sall2的表达在肿瘤治疗中的重要作用,为发现新型药物靶点提供了新的线索。
张辉[3]2014年在《p16~(Ink4a)基因表达影响Wnt信号通路活性抑制胰腺癌肿瘤细胞增殖》文中提出目的：1、针对胰腺癌发生发展过程中存在的多种抑癌基因甲基化失活,癌基因异常活化的现状,使用5-azacytidine这种去甲基化药物干预后,观察5-azacytidine能否对异常甲基化的抑癌基因p16Ink4a及促癌信号通路Wnt/β-catenin信号通路的影响。2、针对上一步得到的结果及p16Ink4a在胰腺癌中低表达而Wnt/β-catenin信号通路异常激活的状态,观察促进β16Ink4a在胰腺癌中表达增加是否会影响Wnt/β-catenin信号通路的活性。方法：选取人胰腺癌细胞株Bxpc-3及Miapaca-2细胞并培养,用不同浓度5-azacytidine (Oμmol/L、5μmol/L、10μmol/L分别处理24h、48h、72h后,测定P16Ink4amRNA及Wnt信号通路关键信号分子β-catenin、c-myc、cyclinD1mRNA表达,提取细胞总蛋白,Western blotting方法测定β-catenin、c-myc、 cyclinD1蛋白的表达量；以CCK8细胞毒性试剂盒测定5-azacytidine对Bxpc-3细胞增殖能力的影响；流式细胞仪测定5-azacytidine对胰腺癌细胞Bxpc-3早期凋亡的影响。2、以人胰腺癌细胞系Bxpc-3及Miapaca-2细胞株为研究对象,以pcDNA3.0质粒为载体,将含有p16Ink4a基因的pcDNA3.0的质粒转染Bxpc-3细胞及Miapaca-2细胞,转染成功后测定Wnt信号通路关键信号分子P16Ink4a、β-catenin、c-myc、cyclinD1mRNA及蛋白的表达,以CCK8细胞毒性试剂盒测定对Bxpc-3细胞增殖能力的影响,以流式细胞仪检测其对细胞周期的影响。结果：1、在含有不同药物浓度的5-azacytidine细胞培养基中,Bxpc-3细胞的增殖受到明显抑制,实时荧光定量PCR发现在同一时点随着药物浓度的增加或同一浓度随着作用时间的延长,p16Ink4a mRNA表达增加、Wnt信号通路关键信号分子β-catenin, c-myc、cyclinD1mRNA及蛋白水平的表达也受到显著抑制,5-azacytidine可通过增加p16Ink4a的表达增加对人胰腺癌细胞Bxpc-3胞内关键信号分子β-catenin起到显著抑制作用,进而抑制Wnt信号通路活性、其靶基因c-myc、 cyclinD1的表达亦受到抑制。流式细胞仪检测发现随着药物作用时间的延长及药物浓度的增加,Bxpc-3中瘤细胞早期凋亡明显增加,而晚期凋亡细胞未见明显增加。2、以pcDNA3.0质粒为载体,将含有p16Ink4a的质粒转染进入Bxpc-3及Miapaca-2两株人胰腺癌细胞,转染成功后,p16Ink4a基因mRAN表达水平明显增加,这一现象在后面的p16蛋白的Western blotting检测中得到证实,同时在本次实验中还检测了Wnt信号通路关键信号分子β-catenin, c-myc、cyclinD1mRNA及蛋白水平,实验发现：转染p16Ink4a后Bxpc-3及Miapaca-2两株细胞中β-catenin的蛋白表达明显受到抑制,而在Bxpc-3中c-myc同时也受到明显抑制,但是cyclinD1mRNA水平、蛋白质的表达未见明显抑制,在Miapaca-2细胞中,c-myc及cyclinD1mRNA及蛋白质表达未受到显著抑制。结论：5-azacytidine可通过其去甲基化作用使得胰腺癌细胞中原先低表达的p16Ink4a基因的重新表达增加,同时对胰腺癌细胞的增殖能力起到抑制作用,增加胰腺癌细胞早期凋亡；对β-catenin、c-myc及cyclinD1的表达起到抑制作用,进而抑制Wnt/β-catenin信号通路的活性起到显著的抑制作用。但5-azacytidine的去甲基化作用缺乏选择性,Wnt/β-catenin信号通路的活性抑制可能同时受到包括Wnt信号通路抑制因子的激活等多种信号通路的多重调控；对胰腺癌细胞瞬时转染p16Ink4a基因后,胰腺癌细胞中p16Ink4a的表达增强可影响Wnt/β-catenin信号通路的活性,但对c-myc及cyclinD1两种Wnt/β-catenin信号通路的靶基因影响作用不明显,其具体分子机制值得进一步研究。
陈雨强, 林谋彬, 蔡端, 马保金[4]2004年在《p19~(ARF)和p16~(INK4a)在人胰腺癌、结直肠癌中表达的比较研究》文中进行了进一步梳理目的 :比较 p16 INK4a和 p19ARF2种抑癌基因在可切除的人胰腺癌和结直肠癌组织中的表达形式 ,从而对其在这两种肿瘤的发生、发展中的意义及两种肿瘤生物学行为差异的本质有一个初步认识。方法 :胰腺癌和结直肠癌切除标本各 30例的石蜡标本 ,用单克隆抗体免疫组化ABC法同时测定肿瘤组织的 p16、p19和 p2 1蛋白的表达。结果 :胰腺癌的 p16表达率 13.3%(4 / 30 )明显低于结直肠癌的 4 0 % (12 / 30 ,P <0 .0 2 ) ;而 p19在两者的表达率差异不明显。p16与 p19表达无相关性。p16的表达率与胰腺癌的临床病理分期和分级呈负相关 ;有大血管浸润的胰腺癌p19阳性率 (2 0 % )低于无血管浸润者 (72 .2 % ,P =0 .0 1)。P19在局部淋巴结阳性的胰腺癌表达率低于淋巴结阴性者 ,但无显著差异。而p16和 p19与结直肠癌的病理分期、分级、血管浸润和淋巴结转移均无明显相关。结论 :p16的下调是胰腺癌发生发展的一个重要原因 ,可能也是胰腺癌生物学行为明显不同于结直肠癌的主要原因 ;我们还首次发现 ,p19下调与胰腺癌的大血管浸润和淋巴结转移有关 ,p19异常可能是胰腺癌播散的 1种标示。未发现这 2种抑癌基因与结直肠癌发生发展的明显关系。
焦旭梅[5]2012年在《P16~(INK4A)的表达、P16基因甲基化水平与高危型HPV感染在宫颈病变中的相关性研究》文中研究指明背景和目的宫颈癌为全球妇女的第二大恶性疾病，发病率仅次于乳腺癌，严重威胁着妇女的健康和生命。高危型HPV感染为宫颈癌患病主要致病因素，但其并非该病的唯一病因。本课题旨在研究随着宫颈上皮细胞病变程度的加重，宫颈脱落细胞中HPV感染情况，P16基因CpG岛甲基化水平及P16INK4A的表达情况及三者之间的相互关系。方法选择在山西医科大学第二医院妇产科门诊2011年6月-2011年12月门诊行TCT检测分级为正常，ASCUS，LSIL，HSIL的患者共120例，另选择经阴道镜确诊为SCC的患者30例，采用免疫组化的方法检测P16INK4A的表达情况，SPR-HPV基因分型试剂盒检测HPV感染状态以及MSP方法检测P16基因甲基化状态，所有检查进行前均征得患者同意。采用SPSS13.0软件对实验结果数据进行统计分析。结果1.150例入选患者中，HPV检测结果阳性为85例，占56.67%。其中正常患者为4例，占13.33%，ASCUS为5例，占16.67%，LSIL为18例，占60.00%，HSIL为28例，占93.33%，SCC为30例，占100.00%。经χ~2检验P<0.05，表明高危型HPV的阳性率在细胞学各级分组中有显著性差异，具有统计学意义，经线性趋势检验，P<0.05，表明随着病变程度的加重，高危型HPV的阳性率显著升高。2.150例入选患者，P16~(INK4a)阳性者为87例，占58.00%。其中正常患者为1例，占3.33%，ASCUS为14例，占46.67%，LSIL为18例，占60.00%，HSIL为25例，占83.33%，SCC为29例，占96.67%。经χ~2检验P<0.05，表明P16~(INK4a)阳性率在细胞学各级分组中有显著性差异，具有统计学意义，经线性趋势检验，P<0.05，表明随着病变程度的加重，P16~(INK4a)的阳性率显著升高。3.150例入选患者中，P16基因甲基化检测阳性者为22例，占73.33%。其中正常者0例，占0%，ASCUS为1例，占3.33%，LSIL为4例，占13.33%，HSIL为7例，占23.33%，SCC为10例，占33.33%。经χ~2检验P<0.05，表明P16基因启动子区甲基化的阳性率在细胞学各级分组中有显著性差异，具有统计学意义，经线性趋势检验，P<0.05，表明随着病变程度的加重，P16基因启动子区甲基化的阳性率显著升高。4.150例入选患者中，高危型HPV阳性者85例，其中高危型HPV阳性者中P16INK4A呈阳性表达的为50例，呈阴性表达的为35例，阳性率为58.82%；高危型HPV阴性者为63例，阴性者中P16INK4A呈阳性表达的为37例，呈阴性表达的为28例，阳性率为56.92%。经χ~2检验P>0.05，表明P16INK4A的阳性率在高危型HPV感染与未感染组中表达无显著性差异，提示HPV感染情况不同的宫颈细胞中P16~(INK4A)的表达趋于一致。5.150例入选患者中，高危型HPV表达阳性的有85例，其中P16~(INK4A)表达阳性者为50例，P16基因甲基化阳性者为2例；高危型HPV表达阴性的有65例，其中P16~(INK4A)表达阳性者为37例，P16基因甲基化阳性者为20例。经Spearman相关分析，P16~(INK4A)的阳性表达与P16基因启动子区甲基化的阳性表达在高危型HPV阳性时呈负相关，相关系数为-0.470，P<0.05，具有统计学意义；两者在高危型HPV阴性时无显著性相关，P>0.05，不具有统计学意义。结论1.高危型HPV检测，P16~(INK4A)免疫细胞化学检测技术以及P16基因启动子去甲基化检测可以成功地用于液基细胞学中。2.P16~(INK4A)在正常、ASCUS及LSIL组不表达，在HSIL和SCC组中显著表达，因此将P16~(INK4A)的检测应用于宫颈液基细胞学中有助于检测出HSIL和SCC。3.P16~(INK4A)的表达情况与高危型HPV感染相关性不大，说明P16~(INK4A)的高表达存在着除HPV感染意外的另一种不同机制，因此我们推测可以用P16~(INK4A)的表达情况来辅助诊断那些高危型HPV感染阴性的宫颈病变。4.P16基因启动子区甲基化属于宫颈癌发生的早期事件，而且在HPV相关的宫颈癌中很少发生，其机制可能是HPV感染的替代作用；另外在P16基因启动子甲基化的宫颈癌中P16~(INK4A)呈高表达状态，提示该基因的甲基化可能并无基因沉默作用。
宋小琳[6]2006年在《p16～（INK4A）、P14～（ARF）蛋白与宫颈鳞癌形成及进展的关系》文中提出目的:研究p16INK4A和p14ARF蛋白在宫颈鳞癌(SCC)、宫颈上皮内瘤样病变(CIN)及正常宫颈组织标本中的表达特征和临床意义。方法:采用免疫组织化学S-P法对95例宫颈鳞癌标本、80例CIN标本进行p16INK4A和p14ARF蛋白的检测,同时以45例正常宫颈标本做对照。结果:按照正常宫颈—CINⅠ—CINⅡ—CINⅢ—宫颈鳞癌的顺序,p16INK4A及p14ARF的阳性率逐渐升高,具有显著差异(P1=0.000,P2=0.000),p16INK4A和p14ARF在各级宫颈病变中的表达呈正相关(r=1)。宫颈鳞癌组织中,p16INK4A、p14ARF在临床Ⅱ期中的阳性率(分别为98.3%、96.6%)均高于临床Ⅰ期的阳性率(分别为83.8%、78.4%),差异有显著意义(P1=0.025,P2=0.013);随着病理分级由Ⅰ级到Ⅲ级,p16INK4A、p14ARF的阳性率从低到高,呈正相关(r=1); p16INK4A、p14ARF与淋巴结转移无关(P>0.05)。结论:p16INK4A和p14ARF与宫颈鳞癌的形成及进展密切相关,二者相互独立又相互联系,p16INK4A和p14ARF蛋白基因有可能成为预测宫颈鳞癌发生及病程进展的生物学检测指标。
冯云鹏[7]2012年在《p16~(INK4a)基因表达受可逆的乙酰化修饰调控》文中研究表明p16通过抑制细胞周期依赖性激酶CDK4／6的活性，在细胞周期的进程中起着关键性的调节作用。我们过去的研究表明，组蛋白乙酰转移酶p300对p16基因启动子活性有正向调节作用，而去乙酰化酶HDAC3／4可以抑制其活性。在本文中，我们对是否可逆的乙酰化修饰可以调控p16基因表达，从而影响细胞命运的机制进行了深入的研究。我们的工作证实去乙酰化酶HDAC3／4可以削弱p300介导的p16基因启动子活性的上调，抑制p16基因的转录和表达。我们发现在293T细胞中ZBP-89通过表观修饰，即组蛋白乙酰化修饰，参与p16~(INK4a)的表达抑制，去乙酰化酶HDAC3和HDAC4以剂量依赖的的方式抑制p16~(INK4a)启动子活性，染色质免疫沉淀(ChIP)实验证实HDAC3/4被ZBP-89和／或YY1招募至p16~(INK4a)启动子上。p300的过表达可以促进p16~(INK4a)的表达并且可以逆转HDAC3／4介导的组蛋白的低乙酰化状态。免疫共沉淀分析的结果表明，ZBP-89、 YY1、HDAC3和HDAC4存在于共同的复合物之中。免疫荧光实验结果显示HDAC4的核质穿梭可能在这一调节过程中起到重要所用。去乙酰化酶抑制剂丁酸钠(NaBu)通过上调p16基因启动子的乙酰化水平从而促进其表达。我们的研究工作将有助于更好的阐明p16~(INK4a)基因转录调控的特异机制，并为基于p16~(INK4a)的基因治疗提供重要的理论基础。
国亚芳[8]2012年在《苦参碱调控p16~(INK4a)/cyclinD1/CDK4通路干预N-丁基-N-（4-羟丁基）亚硝基胺致大鼠膀胱癌的研究》文中指出目的研究苦参碱对N-丁基-N-(4-羟丁基)亚硝胺(BBN)诱导的大鼠膀胱癌膀胱组织p16~(INK4a)/cyclinD1/CDK4细胞周期调控通路中各蛋白的表达，阐明苦参碱降低大鼠膀胱癌浸润率的分子机制。方法雄性Sprague-Dawley大鼠，随机分为6组，分别是正常组、模型组、塞来昔布阳性药物对照组、苦参碱50、100和200mg·kg~(-1)·d~(-1)剂量组。塞来昔布按500mg·kg~(-1)·d~(-1)灌胃给药；苦参碱剂量分别为50、100、200mg·kg~(-1)·d~(-1)灌胃给药；正常对照组和模型组给予等剂量生理盐水。在上述给药的基础上，从第二周开始除正常组给予等体积溶剂对照液外，其余各组灌胃给予膀胱癌致癌剂BBN（200mg·0.5mL~(-1)·只~(-1)），每周2次，共给药8周。各组动物于35周后处死，组织病理学检查膀胱组织形态以及免疫组织化学方法检测膀胱组织中p16~(INK4a)的表达情况；Western blot方法测定各组大鼠膀胱组织p16~(INK4a)/cyclinD1/CDK4细胞周期调控通路中p16~(INK4a)、cyclinD1、CDK4的表达情况。结果免疫组织化学结果显示p16~(INK4a)蛋白表达定位于胞核，少量表达于胞浆。Western blot结果显示，与正常组相比，BBN诱导的大鼠膀胱癌模型组膀胱组织中p16~(INK4a)的表达量显著性降低（P＜0.01），cyclinD1和CDK4的表达明显升高（P＜0.01）；与BBN诱导的大鼠膀胱癌模型组相比，苦参碱200mg·kg~(-1)·d~(-1)剂量组p16~(INK4a)的表达量显著升高（P＜0.05），苦参碱50和200mg·kg~(-1)·d~(-1)剂量组cyclinD1的表达量下降（P＜0.05），CDK4蛋白在苦参碱200mg·kg~(-1)·d~(-1)剂量组也表现为显著性降低（P＜0.05）。结论苦参碱能通过对大鼠膀胱组织p16~(INK4a)/cyclinD1/CDK4细胞周期调控通路的影响，进而抑制BBN诱导的大鼠膀胱癌的发展。
参考文献：
[1]. P16～(INK4a)基因在人胰腺癌中的表达及其作用机制的研究[D]. 郑向民. 第二军医大学. 2000
[2]. 转录因子Sal-like protein 2调控p16~(INK4A)表达机制的研究[D]. 武正华. 上海交通大学. 2015
[3]. p16~(Ink4a)基因表达影响Wnt信号通路活性抑制胰腺癌肿瘤细胞增殖[D]. 张辉. 兰州大学. 2014
[4]. p19~(ARF)和p16~(INK4a)在人胰腺癌、结直肠癌中表达的比较研究[J]. 陈雨强, 林谋彬, 蔡端, 马保金. 中国临床医学. 2004
[5]. P16~(INK4A)的表达、P16基因甲基化水平与高危型HPV感染在宫颈病变中的相关性研究[D]. 焦旭梅. 山西医科大学. 2012
[6]. p16～（INK4A）、P14～（ARF）蛋白与宫颈鳞癌形成及进展的关系[D]. 宋小琳. 山西医科大学. 2006
[7]. p16~(INK4a)基因表达受可逆的乙酰化修饰调控[D]. 冯云鹏. 东北师范大学. 2012
[8]. 苦参碱调控p16~(INK4a)/cyclinD1/CDK4通路干预N-丁基-N-（4-羟丁基）亚硝基胺致大鼠膀胱癌的研究[D]. 国亚芳. 宁夏医科大学. 2012
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