大连市第八中学 辽宁 大连116000
摘要：随着当今各个学科之间的交叉融合不断加深，现代生物制药行业已经逐渐改变了传统制药的格局，通过在病理分析、药理分析、药物设计与合成等方面做出的革新，应用多学科研究方法，将制药行业的研究发展流程彻底改变，也将新药的发现与生产变成了可视化、可操控、可监管的进程。本文将从病理分析、药理分析、药物设计与合成三方面对现代生物制药新技术发展做综述。
关键词：现代生物制药 新技术 多学科
1 概述
制药行业一直以来是社会发展的核心领域，它不仅关系到公民的健康福祉与全社会的医疗保障体系，也很大程度地影响到了经济的发展以及社会体制的革新。而随着基础生命科学技术、合成生物学技术以及计算机辅助设计技术的日益革新，现代制药行业已经逐渐摆脱了传统制药行业的种种限制，不再依靠通过大范围、大规模寻找生物界中新的微生物物种，提取其中有效成分，分析其药理毒理作用来获得新的药物，并且其研究重心也逐渐从化学制药向生物制药倾斜。本文将通过病理分析、药理分析以及药物设计与合成技术三个方面阐述现代生物制药新技术的发展。
2 病理分析的发展
2.1 病理分析地位的变化
传统制药行业中病理分析的定位与现代生物制药中的定位有着很大的差异。传统制药行业在确定某种药物适用于人体，其药理、毒理分析均已明确后，该药品即可上市，而病理分析只是作为医生使用该药物的依据，曾经影响全世界的广谱类抗生素——青霉素即是传统制药行业的成果。而现代生物制药行业，病理分析是药物开发的前提。在通过对某种疾病的研究，确定其发病机制，明确该疾病的代谢过程后，相关人员便会开始寻找合适的治疗位点，例如蛋白质的结构位点、基因的作用位点、细胞表面作用位点以及细胞信号传导位点，依据相应的位点进行药物设计以及下游的各项工作。正是基于病理分析是药物开发的前提，如果对某种疾病的病理还未研究充分便无法进行相应的药物开发，获得性免疫缺陷综合征（AIDS）以及克雅氏病（CJD）即是例子。
2.2 病理分析方法
随着分子生物学的快速发展，目前对疾病的研究主要着重于其代谢过程以及各种分子之间的相互作用，并且伴随着基础理论知识系统的完善，越来越多的研究方法被应用于实际，常见的例如利用SYBR Green法以及Taqman 探针法研究疾病相关基因的作用机理、利用双分子荧光互补技术以及ELISA酶联免疫吸附测定技术研究疾病关键酶的代谢通路以及酶活。
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3. 药理分析的发展
3.1 药理分析地位的变化
传统制药行业开发新药的流程是大范围、大规模寻找生物界中新的有机大分子，测试其对生物体的生理作用，在确定该大分子对生物体中某个特定的代谢过程有明确的影响后，相关人员就会开始对该大分子进行药物开发，分析其具体的药理作用，雷帕霉素的发现与开发就是传统制药行业的成果。而现代生物制药中药理分析是紧接着病理分析的一个关键流程。在确定基本的病理后，根据相应的作用位点，构建可能的药物作用机理，并在此基础上进行药物合成。药理分析已经明确到对应的细胞表面的作用靶点、基因的表达调控位点等等。并且一种药物除了对于某种疾病的作用机理之外，其吸收、体内分布、代谢以及清除方面的研究都是药理分析必不可少的部分[1]。精准化、系统化是现代药理分析的主要特征。
3.2 药理分析方法
常见的药理分析的方法有ADME/T评价、网络药理学的建模与分析、网络靶标预测以及药物-靶标关联研究。
4 药物设计与合成技术的发展
4.1 概述
现代生物制药行业获得极大发展最主要的原因即为药物设计与合成技术的不断革新，不同于传统制药行业仅仅依赖于化学合成药物，现代药物设计与合成结合了合成生物学、系统生物学、计算生物学、计算机科学等诸多学科为具有更好药效、更高产率、更高人体兼容性的新药的产生提供了可能。
4.2 计算机科学
4.2.1 计算机科学在药物设计与合成中的作用
由于现代生物制药遵循着病例分析-药理分析-药物设计与合成的开发路径，因此为药物设计与合成提出了极大的难度，即根据已知靶点设计相应的有机大分子来实现对靶点的特定作用，而此种有机大分子很大概率在自然界中并不存在。而计算机辅助设计的出现很好的解决了该问题，通过将大量的设计计算、匹配、测试工作交给计算机完成大大缩短了药物设计合成的周期。计算机辅助设计系统通过对已知靶点的分析寻找可能合适的化合物，通过对空间构象的分析合成简单的有机小分子，再通过与周围分子的相互作用添加相应的官能团，逐步合成相应的大分子。在已合成的上千种分子中通过对比分析剔除较小可能性的分子，在通过简单的匹配分析实验将目标物的范围进一步缩小，最后相关人员的工作即为在设计合成完的少量几种化合物种寻找到可能作为药物的一种。
4.2.2 实例分析——分子对接软件
在计算机模拟药物设计的过程中，分子对接逐渐发展为一种重要手段。研究初期，在靶标蛋白结构和活性位点或其配体结合位点已知时，高通量分子对接技术常用于阳性化合物筛选。此后，分子对接逐渐地应用于先导化合物优化以及药物代谢分析。所谓分子对接是指通过电脑模拟将小分子(配体)放置于大分子靶标(受体)的结合区域，再通过计算物理化学参数从而达到预测两者的结合力(结合亲和性)和结合方式(构象)。分子对接中，当靶标蛋白的三维结构已知，分子对接技术结合虚拟筛选可完成目标先导化合物的活性筛选。随后，结合经验性判断、活性测定、毒性评价、药代动力学及其他特征评价，最终得到候选化合物[2]。
4.3 合成生物学
近年来随着合成生物学的快速发展，现代生物制药行业越来越倾向于构建特定的细胞工厂来实现下游的药物合成。细胞工厂即为通过选用适合的微生物例如大肠杆菌、酿酒酵母，将合成药物所需要的目的基因嵌入表达载体中，搭建相应的表达载体，再通过构建细胞内相应的表达通路，实现目的药物的合成、积累以及分泌，从而实现利用微生物细胞工厂来实现药物的规模化生产。这种利用微生物进行药物生产的方法已逐渐成为行业主流并且在其他相关产业中得到应用。
5 结论
随着当今各个学科之间的交叉融合越来越频繁，通过利用不同学科方法来实现一个特定目的也逐渐成为社会主流，而在现代生物制药方面体现的尤为明显。现代生物制药行业已经彻底颠覆了传统制药行业寻找发明新药的过程，通过科学规范的操作流程将新药的发明应用生产变为一种可预测、可监管、可操作的生产进程，而这也大大改善了当今世界格局内的医疗环境，也为当今不可解决的医学难题提供了一个可视化的解决方案。而随着基础生命科学的不断发展，现代生物制药技术也必然会得到极大的发展与进步。
参考文献：
[1]程飞雄. 系统药物设计方法发展及应用研究[D].华东理工大学,2013.
[2]赵晨,夏春光,于敏,潘月,王辂. 分子对接软件在药物设计中的应用[J]. 中国抗生素杂志,2015,40(03):234-240. [2017-10-01]. DOI：10.13461
论文作者:吴东阳
论文发表刊物:《医师在线》2017年10月上第19期
论文发表时间:2017/12/22
标签：药物论文; 生物制药论文; 药理论文; 病理论文; 分子论文; 行业论文; 大分子论文; 《医师在线》2017年10月上第19期论文;