（安徽中医药大学第一附属医院 安徽 合肥 230031）
【摘要】瞬时受体电位通道(TRP channels)是位于细胞膜上的一类重要的非选择性阳离子通道家族。有研究报道细胞内钙离子（Ca2+）与肿瘤关系密切，直接参与肿瘤的生长、分化和侵袭等过程。瞬时受体电位C1（TRPC1）是TRP家族中的一员，主要位于细胞膜表面，通过介导Ca2+内流调节肿瘤细胞的生物学行为。研究发现调控Ca2+进入细胞的 TRPC1通道与多种肿瘤的发生和侵袭有关。如果能阻遏此过程，为肿瘤的治疗带来了新的希望。现对近年来TRPC1通道在肿瘤发生发展中的作用及机制研究做整理分析。
【关键词】 瞬时受体电位C1；肿瘤；钙离子（Ca2+）；离子通道
【中图分类号】R730.5 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2016）35-0199-02
细胞内游离钙离子（Ca2+）水平与肿瘤细胞增殖具有相关性。瞬时受体电位C1（TRPC1）是细胞膜上的一种非选择性阳离子通道，主要对Na+，Ca2+具有通透性，通过调控细胞内Ca2+稳态，从而参与细胞增殖、分化和迁移等过程[1,2]。TRPC1通道与肿瘤的关系的研究逐渐增多。现对其研究进展作一综述。
1.TRPC1概述
经典瞬时受体电位（TRPC）通道蛋白为非选择性阳离子通道家族，包括TRPC1-7，共七种亚型。TRPC蛋白在C-末端，含有高度保守的TRP结构域，由25个氨基酸组成，在N-末端具有锚蛋白重复序列，其中TRPC1是第一个哺乳动物电位受体蛋白，可通过调节Ca2+内流参与细胞多种生理及病理活动。钙离子（Ca2+）作为细胞内信号传导过程中的第二信使，细胞内Ca2+平衡的紊乱参与肿瘤细胞的多种生物学行为，如肿瘤细胞的生长、分化、转移和侵袭，是恶性肿瘤细胞发生发展的重要因素[3]。
TRPC1分布于脑、肾脏、肺、前列腺、卵巢和皮肤等，不仅在正常的组织中发现TRPC1蛋白表达，研究还发现TRPC1蛋白在多种肿瘤细胞中均有表达，参与乳腺癌、前列腺癌、神经胶质瘤、鼻咽癌、肾癌等多种肿瘤细胞株的增殖和迁移过程，以上证据表明TRPC1在肿瘤的发生发展过程中起到重要的调控作用。
2.TRPC1与肿瘤
2.1 TRPC1与肺癌
肺癌是我国目前发病率较高的癌症之一，并呈逐年增长趋势，以肺癌的病理细胞学分析，其中非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)占全部肺癌的80%左右。尽管手术、放疗、化疗、靶向治疗等治疗手段飞速发展，但非小细胞肺癌(NSCLC)的生存率仍不令人满意。因此，寻找非小细胞肺癌治疗新的靶点具有重要意义。
肿瘤与许多离子通道的表达异常有关，TRP通道家族中，与肿瘤发生相关的有TRPM8、TRPV6、TRPC6和TRPM7等[4-6]。已有研究表明NSCLC组织中TRPC1 mRNA和蛋白质均高表达[7]。张骏等[8]研究发现通过细胞转染技术，沉默TRPC1基因表达能够显著抑制肺腺癌细胞A549细胞增殖，细胞增殖抑制率达34.7％(P=0.004)。细胞周期分析显示，抑制细胞增殖可能与G0／G1期阻滞有关。其机制可能是通过下调细胞周期相关因子cylins D1、cylinsD3的表达有关，从而导致了G0／G1期阻滞。同时，抑制TRPC1基因的A549细胞穿过基质胶的数量显著减少，细胞侵袭活性下降。因此，siRNA沉默TRPC1基因可抑制A549细胞的增殖活性，降低A549细胞的侵袭能力。以上结果提示抑制TRPC1基因可能成为肺癌治疗的一个新的靶点。
2.2 TRPC1与鼻咽癌
鼻咽癌是我国常见的头颈部恶性肿瘤之一，目前认为鼻咽癌的发生、发展是一个多因素、多阶段、多步骤的复杂过程，与病毒感染、环境污染、遗传易感性、饮食习惯等有关[9]。由于鼻咽癌发生部位隐蔽、原发灶小、症状轻微，临床表现隐匿，容易出现漏诊、误诊。鼻咽癌的生物学特性及周围淋巴组织丰富，使其更具转移和浸润性。鼻咽癌治疗失败的一个重要原因是肿瘤不可控制的转移。因此，探讨鼻咽癌浸润和转移机制具有重要意义。
陈元平等[10]发现TRPC1蛋白广泛表达于食管、乳腺、胃肠、肝、肺、咽、胰腺等癌旁正常组织中，并在相应的肿瘤组织中也有表达。其中，TRPC1蛋白在乳腺非浸润性导管癌、肝细胞肝癌、直肠腺癌、肾癌、卵巢聚液性囊腺癌、鼻咽癌等肿瘤组织中高表达。表明TRPC1蛋白表达于各种正常组织中，参与正常的生理功能。而且，在多种不同类型肿瘤的发生、发展过程中，TRPC1蛋白表达水平发生上调，为研究蛋白与人类各种常见肿瘤的关系奠定了初步基础。研究提示，鼻咽癌组织TRPC1蛋白的表达强度显著高于鼻咽慢性炎症组织。何本夫等[11]利用免疫组化检测结果显示，鼻咽癌组织TRPC1蛋白表达强度显著高于正常组织。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆采用通道特异阻断剂2-APB和基因沉默TRPC1作用于鼻咽癌CNE-2细胞后，结果均提示TRPC1的表达明显降低，与对照组相比，细胞增殖速度明显减慢，差异具有显著性。流式细胞术检测细胞周期发现，细胞周期中S期的比例明显减少，说明TRPC1水平降低后，抑制了鼻咽癌细胞体外增殖的能力。此外。研究结果显示，沉默TRPC1和2-APB抑制了鼻咽癌细胞的侵袭能力，并且分泌的MMP2和MMP9也明显减少，说明TRPC1蛋白与鼻咽癌的侵袭能力显著相关。因此，提示TRPC1蛋白在鼻咽癌细胞的增殖和侵袭中起重要作用。
2.3 TRPC1与肾癌
肾癌是一种常见的泌尿系统肿瘤，其发病率和死亡率都逐年升高。目前肾癌的治疗以手术为主，对放化疗的不敏感，加之免疫治疗的远期效果较局限，使得肾癌的治疗效果仍然欠佳。因此研究肾癌发生、发展的机制，同时寻求有效地抑制肾癌、改善其化疗耐药的现状有十分重要的意义。
阮健等[12]研究发现TRPC1基因沉默后肾癌细胞A498增殖速度显著减慢，结果提示TRPC1与肾癌细胞增殖关系密切。此外，沉默TRPC1细胞迁移能力受到显著抑制。更进一步研究发现抑制TRPC1表达，p-PI3K、p-AKT 表达水平均较对照组显著降低，提示TRPC1可能通过对PI3K／AKT 信号通路的调控，从而调节细胞增殖以及迁移相关因子的表达水平。因此，抑制TRPC1通道活性可能成为肾癌治疗的潜在作用靶标。
2.4 TRPC1与乳腺癌
乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤之一，近年来，随着我国人们生活水平的逐步提高，乳腺癌呈现出了多发高发的态势，乳腺癌因其高转移性、高侵袭性对人们的健康影响更大。Yassine El Hiani等[13]发现乳腺癌细胞株MCF-7表达TRPC1蛋白，细胞外高浓度([Ca2+]0)刺激，促进TRPC1蛋白过表达，引起依赖钙离子感受器（CaR）激活，产生快速、剂量依赖性ERK1/2磷酸化和激活，从而导致细胞的异常增殖。通道特异阻断剂2-APB和siRNA处理后，TRPC1降低，CaR产生的Ca2+内流被抑制，细胞增殖被抑制。此外，高浓度([Ca2+]0)刺激，上调TRPC1的表达，ERK1/2磷酸化以及细胞增殖，可能通过EGFR通路。结果表明TRPC1通路抑制剂可能成为治疗乳腺癌的潜在药物。
3.结语
综上所述，大量研究发现，TRPC1在多种实体肿瘤组织中表达升高，并在肿瘤细胞增殖及迁移中起到一定作用，但对其作用机制的了解还需要相当长的时间。目前利用分子生物学技术降低细胞内TRPC1水平表现出良好的细胞治疗作用。总之，TRPC1为肿瘤的治疗提供一个新的思路。
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论文作者:于明哲
论文发表刊物:《医药前沿》2016年12月第35期
论文发表时间:2017/1/4
标签：细胞论文; 肿瘤论文; 鼻咽癌论文; 肾癌论文; 蛋白论文; 抑制论文; 肺癌论文; 《医药前沿》2016年12月第35期论文;