肿瘤的心理神经免疫学研究进展〔1〕，本文主要内容关键词为：免疫学论文,研究进展论文,肿瘤论文,神经论文,心理论文，此文献不代表本站观点，内容供学术参考，文章仅供参考阅读下载。
[摘要]心理神经免疫学是研究行为、神经内分泌和免疫过程的一门交叉学科，近年来在心理社会因素与肿瘤的关系及其机制的研究中发挥出其独特的作用。目前已证明心理社会因素可以通过改变免疾系统来影响肿瘤的发生和发展，而神经内分泌系统参与了其中的信息传递和调节作用。本文就肿瘤的心理神经免疫学研究的新进展予以介绍。
关键词 心理神经免疫学，心理社会因素，肿瘤，免疫，神经内分泌
1 前言
长期以来，肿瘤是人们力图攻克的一道难题，随着对肿瘤了解的不断深入，人们发现不仅生理因素可以影响肿瘤的发生和发展，而且心理社会因素也可以对其产生影响。由此，心理神经免疫学——一门研究行为、神经内分泌和免疫过程的学科在肿瘤的研究领域里便发挥出其独到的作用。早在1981年，Fox 就曾系统地分析了心理社会因素对肿瘤发展各阶段所可能发生的影响，并将免疫系统作为二者的中介因素对其中的机制提出种种假设。他认为心理社会因素可以通过改变致癌因素的物理或化学作用；或者改变机体的状态（细胞突变可能性增加、DNA 修复功能降低、免疫功能降低等）而增加机体对肿瘤的易感性。随着研究方法的进步，心理社会因素通过改变免疫系统来影响肿瘤的观点得以肯定，对其作用机制的研究也逐渐深入。1984年Rosch提出， 外界致癌因素通过物理或化学作用使机体患肿瘤；同时机体的激素水平和免疫状况是影响肿瘤的最主要的两种机体内在因素，此外，中枢神经系统对这些因素起着重要的调控作用；而应激因素则可以改变神经内分泌和免疫系统的功能[1]。因此，心理社会因素作用于机体时， 可能通过改变神经内分泌及免疫系统来影响肿瘤的发生和发展。80年代末期，随着分子生物学的发展，发现正常细胞中存在癌基因，这些基因平常处于不活动状态（称为“原癌基因”），当被某些因子活化时，则表达出一些致癌的蛋白质，使细胞发生癌变。由此可以设想，某些心理社会因素也许通过活化或促进活化这些癌基因而影响肿瘤。
总的来说，关于心理社会因素、免疫系统和肿瘤关系的大部分研究来自三个方面：流行病学的研究、临床研究和实验室研究。本文就这几方面的研究进展进行介绍。
2 心理社会因素对肿瘤的影响
事实上， 人们很早就注意到了心理社会因素对肿瘤的影响。 早在16世纪初，英国医生Gendron 就强调生活上的挫折可以影响肿瘤的发病。随着研究手段的进步，目前已发现许多心理社会因素可以影响肿瘤的发生和发展。Marzio E.E.Sabbioni 将这些心理社会因素分为三类：（1）易患肿瘤的个性：主要有内向、不善与人交往。（2）抑郁、失望、孤独无助的生活体念。（3 ）通过改进应付方式及借助于社会支持来缓解紧张的能力。某些肿瘤行为学家还提出C型／肿瘤型行为， 特点是不善于表达自己，高度顺从社会等。总的说来这类研究可大体分为两类：（1）研究负性生活事件和肿瘤发病间的关系。（2）研究某些行为和应付方式与肿瘤发展间的关系[2，3]。
Ippoliti，F.等（1991年）曾就个性、生活状况与乳腺癌之间的关系进行流行病学的研究。他们将38名（39—69岁）患乳腺癌的妇女分为绝经前和绝经后两组，调查乳腺癌确诊前五年的生活状况（包括家庭情况、性行为、抑郁、个性），将以上指标与40名正常妇女进行对照发现：患乳腺癌的妇女具有抑郁、生活压抑、性压抑、性格刻板等特征[4] 。de Brabander，B.等（1989年）则用动物实验验证了应激时行为激活对肿瘤的作用。他们将54只雄性小鼠注射同源MO4细胞而使之患肿瘤，观察在限制活动（社会性应激）和强迫游泳（行为激活）两种条件下肿瘤的生长情况。结果发现：注射MO4 细胞前活动受限制小鼠的肿瘤生长明显加快，生存时间缩短；但如果在限制其活动之后强迫小鼠游泳，则在相应的时间内，小鼠的肿瘤较小，且存活时间较长[5]。 此外， BenEliyahu，（1991 年）不但发现急性应激刺激可以增加雄鼠乳腺癌的肺转移，而且作用的结果与应激刺激和接种肿瘤之间的间隔时间有关[6] 。
Ader等（1993年）认为，心理社会因素可以影响肿瘤的发生和发展，但影响的结果是促进还是抑制肿瘤则取决于以下几个因素：心理社会因素的性质、强度和作用时间；研究中所采用的肿瘤模型；心理因素的作用与病理性刺激的间隔时间；环境条件；宿主的身体状况；以及研究中所采用的测定项目[7]。
3 免疫系统在心理社会因素影响肿瘤中的中介作用
免疫系统是机体主要的肿瘤防御系统，其各组成部分在防御肿瘤中所起的作用不同。细胞毒T淋巴细胞（CTL）是肿瘤防御中最重要的部分；自然杀伤细胞（NK ）能非特异性地杀伤肿瘤细胞， 在肿瘤防御中与CTL相互补充；此外， 淋巴素激活杀伤细胞（lymphokine —activatedkiller，LAK）对肿瘤也具有一定的杀伤作用； 巨噬细胞可通过吞噬或释放细胞介素来杀伤肿瘤细胞；细胞介素能促进免疫反应，增强肿瘤细胞的免疫原性及抑制肿瘤细胞的生长，但有些细胞介素却是肿瘤生长的促进因子；由于有的肿瘤并不表达肿瘤抗原，而有的肿瘤抗原在正常细胞上也有表达，因而肿瘤抗原往往难以被机体所识别，所以抗原—抗体反应在肿瘤免疫中所起的作用较小。另一方面，心理社会因素对免疫系统可产生一系列复杂的影响。急性应激可以通过激活不同的生理应激系统来改变免疫系统的某些功能；慢性应激已被证明具有抑制免疫功能的作用；而个性因素则既可促进也可抑制免疫反应[8]。
何鸣等（1991年）曾对45名居丧者进行调查，发现急性居丧者的精神及躯体健康状况均下降，抗体和补体功能受抑制，其中IgM 水平下降最明显，居丧者感染性疾病的患病率也增加。而良好的社会支持可以缓冲应激的这些影响[9]。Glarser等（1994年）将45名男性学生在考试期间与考试前3—4周血浆中针对EBV （非洲淋巴细胞瘤病等）的抗体滴度进行测定，发现考试期间其针对EBV VCA （病毒壳抗原）的抗体滴度增加[10]。Cocke等（1993 年）将受电击小鼠暴露在化学性嗅觉刺激环境中24小时后，在腹膜内注射KLH（钥孔槭血篮素），发现其IgM和IgG 滴度较相同条件下正常小鼠高[11]。目前关于心理社会因素影响体液免疫的研究结果并不一致，这些结果除与应激的性质、强度及测定免疫指标的方法有关外，还与用于免疫机体的抗原的性质以及应激刺激与抗原免疫机体之间的间隔时间有关。由于抗原—抗体反应在机体的肿瘤防御中所起的作用很小，因而心理社会因素所致的体液免疫的变化对解释心理因素影响肿瘤的机制意义不大。
NK细胞和CTL细胞是肿瘤防御的主要效应细胞， 如果某些心理社会因素可以改变CTL和NK细胞的功能， 则这些心理社会因素就很有可能通过这条途径影响肿瘤的发生和发展。Schlesinger，Michael等（1991年）曾对92名kibbutz（以色列集体农庄）成年人进行调查， 研究应激对NK细胞的影响以及这种影响与个人、家庭和社会因素间的关系。结果发现，处理日常生活中应激事件的能力与NK细胞的活性明显相关；焦虑症患者则表现出明显的NK细胞活性降低[12]。
除情绪、应付方式等因素外， 某些应激刺激也往往表现出对NK 和CTL细胞的抑制。Ben Eliyahu等（1991年）在研究应激对雄鼠乳腺癌肺转移的影响时发现：受到急性应激刺激的小鼠的NK细胞对该肿瘤的细胞毒作用降低，肺表面的转移性肿瘤较未受刺激的小鼠高两倍，并且这种急性应激作用发生在注射肿瘤细胞前1小时方能使肿瘤的转移增加， 而在注射肿瘤细胞前24小时给予应激刺激则没有这种效应[6]。Cocke等（1993年）发现将足部受电击的小鼠暴露在化学性嗅觉刺激的环境中时，其脾细胞在伴刀豆球蛋白A的刺激下产生IL—2的能力较相同条件下的正常小鼠低，同时NK细胞对YAC—1肿瘤靶细胞的细胞毒作用也降低[11]。Kandil等（1988年）以40只（5—7周）雌性小鼠进行实验，发现旋转应激使其淋巴肉瘤的生长加快，应激刺激开始后两周内IL—2 分泌减少，CTL活性降低[13]。
Rowse GJ等（1995年）曾研究环境因素对NK细胞活性的影响，他们用对雄性激素敏感的Shionogi小鼠乳腺癌（SC115）作为肿瘤模型。 发现将群居饲养的小鼠注射肿瘤细胞后再单独饲养，其肿瘤生长速度加快，脾脏NK细胞活性也增加。而将单独饲养的小鼠注射肿瘤细胞后再群居饲养，其肿瘤生长速度较慢，NK细胞活性也较单独饲养时低。他们还发现注射肿瘤细胞后七天，SC115肿瘤的出现会刺激肿瘤部位NK 细胞活性的明显提高，而且同脾脏NK细胞活性的变化一样：先群居饲养再单独饲养的小鼠的NK细胞活性较先单独饲养再群居饲养的小鼠高。当以多嘌呤核苷（polyCMP）在体外培养中刺激NK细胞使其活性增加时， 肿瘤生长速度也加快。Rowse GJ认为NK细胞活性的变化可能是特定环境条件促进小鼠肿瘤生长的一个中介因素[14]。
尽管目前已有许多研究支持心理社会因素可以通过改变免疫系统而对肿瘤发生影响，但由于心理因素的种类繁多，难以定量以及难以在研究中良好地进行控制，因而研究结果并不完全一致。再加上目前将心理社会因素、免疫功能的改变和肿瘤发展定量地联系起来的研究尚少，所以还很难对其中的作用机制作出清晰的结论。
4
神经内分泌系统在心理社会因素—免疫系统—肿瘤中的作用
传统的观念认为神经内分泌系统和免疫系统是两个独立作用的系统，然而现在越来越多的理论认为神经内分泌系统和免疫系统之间存在复杂的相互联系。心理社会因素作用于中枢神经系统时，除表现出如情绪的改变等一系列心理性的表现外，还通过内分泌及外周和植物神经系统作用于免疫系统，引起机体某些生理或病理性的变化。相反，当某些病理性或毒性刺激（生理应激因素）作用于机体的免疫系统时，同样也可以通过内分泌及外周植物神经系统来影响中枢神经系统，致使机体出现一些心理性的改变。随着分子生物学的发展，人们逐渐发现某些信息分子如激素、细胞因子等可以在两个系统中合成，并为两个系统所共享。普遍认为神经内分泌系统和免疫系统间存在一个双向反馈调节的网络：兴奋性刺激传导致大脑时，通过神经递质将信息传导至下丘脑，引起下丘脑—垂体—肾上腺轴（HPA轴）兴奋， 分泌肾上腺激素而抑制免疫系统，同时也反馈性地抑制下丘脑和垂体；此外这种兴奋性的刺激还使脑干蓝斑兴奋，继之兴奋交感神经系统，分泌去甲肾上腺素而抑制免疫系统。另一方面，免疫系统分泌的IL—1和IL—6也可兴奋HPA轴、 交感神经系统、下丘脑—垂体—性腺轴（HPG轴）、 下丘脑—垂体—甲状腺轴（HPT轴）等。 这种反馈调节系统在正常情况下则调节淋巴细胞的周期性变化以及NK细胞的功能和细胞因子的分泌[15]。
由于神经内分泌系统和免疫系统间的这种不可分割的关系，在探讨心理社会因素通过免疫系统影响肿瘤的机制时，人们便致力于寻找神经内分泌系统所扮演的角色。Lechin Fuad等（1990年）曾对50 名未经治疗的晚期肿瘤患者的神经内分泌系统、免疫系统及临床症状间的关系进行研究，他们测定了这些患者血浆中的去甲肾上腺素（NA）、肾上腺素（AD）、多巴胺（DA）、结合5—羟色胺（ps）、游离5—羟色胺（fs）、可的松（COR）、生长激素、外周血淋巴细胞总数、 淋巴细胞分类计数、CD4/CD8细胞比例。结果发现长期无症状表现的患者，除ps升高外所有测定项目都正常；仅短期无症状表现的患者的NA、AD和COR升高， ps降低；临终患者除DA和 fs 仍升高外所有测定项目都降低到最低水平[16]。该实验表明肿瘤患者的儿茶酚胺、皮质类固醇、生长激素等与免疫功能及肿瘤的发展存在一定的关系。
免疫系统中的T淋巴细胞、B淋巴细胞、巨噬细胞、粒细胞上都具有儿茶酚胺的受体，通过这些受体，儿茶酚胺可以抑制T淋巴细胞和B淋巴细胞的活性，同时还抑制免疫系统的肿瘤防御功能。这种抑制作用有的通过第二信使（cAMP）来完成，但也有的仅表现出与儿茶酚胺有关，而与cAMP无关[17]。通过这些途径儿茶酚胺可以促进肿瘤的生长。
临床上常用皮质类固醇治疗器官移植患者的排异反应，尔后发现这些患者的肿瘤患病风险增加。现已普遍认为机体长期皮质类固醇水平升高会引起有害的免疫抑制作用，抑制胸腺依赖性免疫应答，其中包括抑制Th1细胞因子、IL—2、г—干扰素的分泌及B细胞产生抗体。此外， 皮质类固醇还可以促使淋巴细胞产生TGF—β（β—转移生长因子）， 这种细胞因子能有效地抑制Th1所参与的免疫反应。 而且在应激状态下，内源性皮质激素还调节胸腺细胞的程序性死亡。因此，体内皮质类固醇水平升高可以促进肿瘤的生长。Kandil等（1988年）就发现，受到旋转应激的雌鼠除淋巴肉瘤生长加快、免疫系统受抑制外，动物的皮质醇水平也升高[13]。
与皮质激素一样，生长激素在神经内分泌和免疫系统的信息传递中也具有重要的作用。胸腺和脾脏的淋巴细胞都具有生长激素释放激素的受体，而且这些淋巴细胞也可合成生长激素。目前已确证生长激素可促进胸腺细胞的分裂增殖。所以这种神经内分泌系统和免疫系统共享的激素或许在心理因素对肿瘤的影响中起着某些的作用。
Hideki等（1990年）曾用小鼠研究束缚应激（RS）对免疫系统的抑制，以及神经调理素（neurotropin，NSP）对这些抑制作用的影响。结果发现，与未受应激刺激的小鼠相比，RS小鼠表现出明显的体重和器官重量的下降，但NSP对这一改变无明显的作用，而对RS 小鼠所表现出的巨噬细胞的吞噬功能、T 细胞的细胞毒作用和免疫系统对肿瘤生长的抑制作用的降低、以及各类T淋巴细胞比例的改变，NSP则能缓解应激的影响[18]。这提示在应激状态下中枢神经系统可调节免疫系统的变化，同时NSP 对抗应激的某些负性作用在肿瘤的治疗上也具有一定的临床意义。
除儿茶酚胺、皮质激素等外，还发现促性腺激素释放激素（LHRH）、性激素、催乳素、甲状腺激素及脱氧雄甾酮（DHEA）、IL—1、IL—6等在神经系统和免疫系统的信息传递中也起到一定的作用。目前由于这两个系统间相互作用的确切机制尚不完全清楚，这就为探讨心理社会因素、神经内分泌系统、免疫系统和肿瘤间的关系带来一些困难。所以要对心理社会因素影响肿瘤的作用机制作出确切的结论，尚有待于研究手段的更新和相关学科的发展。
5 临床意义
早在1977年，安格尔就提出生物心理社会医学模式，认为人不仅是生物的人，而且更重要的是社会的人，引起人类疾病的原因不仅有生物的因素，而且有社会、心理的因素。因此在疾病的诊断和治疗过程中，恰当地考虑患者的心理社会因素是临床医学的一大进步。所以研究心理社会因素和肿瘤间的相互关系及其作用机制就有其不可忽视的临床意义。
普遍认为，在患病或住院期间有效地引导肿瘤患者的行为可以收到更好的治疗效果。比如在手术前适当地对患者进行一些意在于减少紧张反应的引导，就可以减少患者由于对手术的紧张和焦虑而导致的机体抵抗能力和修复能力的降低， 从而保证了手术的顺利进行和良好的预后[19]。Fawzy FI等（1993年）曾研究心理干预对黑色素瘤的治疗作用，他们调查了68名曾在5—6年前于手术前参加过6 周心理干预的恶性黑色素瘤患者，发现曾参加心理干预的患者的黑色素瘤复发率较未参加心理干预的患者显著降低[20]。
吴传恩（1991年）认为心理因素是引起肿瘤患者疼痛的原因之一。在处理肿瘤患者的疼痛问题时，应了解患者的病史、性格特征、心理状态、应付方式及本人和家庭的社会、经济、文化和人际关系等情况。止痛的方法除药物、手术、针刺等以外，还包括心理治疗[21]。
总之，心理神经免疫学对肿瘤研究的临床意义主要表现在两个方面，第一，了解患者的心理社会因素，更好地估计患者的预后。第二，恰当地进行心理干预，辅助治疗肿瘤。但必须注意，尽管心理干预在肿瘤的治疗中能起到一定的作用，但这种作用是有限的，不能单独用于肿瘤的治疗。此外在日常生活中，保持健康的心理状态，减轻焦虑、紧张等不良因素的影响，还可以在一定程度上预防肿瘤的发生。
6 小结
心理社会因素在一定程度上影响肿瘤的发生和发展，这种过程可通过改变免疫系统来实现。但由于心理社会因素非常复杂难于控制和定量；研究中测定免疫功能和肿瘤发展程度的方法也不同；再加上某些相关学科发展的不完善，目前很难对心理社会因素影响肿瘤的机制作出清晰完整的描述。研究方法的改进和相关学科间的相互促进和发展将有利于心理神经免疫学在肿瘤研究中的进一步深化和完善。
〔1〕本文于1996年12月11日收到。