陶元明1,2 苏恺琪1,2 王晓磊1,2 唐俊1,2 李中军1 葛海涛1,2（通讯作者）
（1江苏黄河药业股份有限公司 江苏阜宁 224400；2南京大学黄河药物研究所 上海 200120）
【摘要】目的：优化肝胆清片生产工艺。方法：对渗漉工艺、水提取工艺、干燥工艺、崩解剂和包衣材料的选择进行了考察。结果：确定渗漉法接收渗漉液为5倍量，加水10倍量水提取法提取，进风温度在170～180℃，出风温度在90～100℃条件下干燥，加入微晶纤维素作为崩解剂，80％乙醇作为黏合剂，选择欧巴代（Opadry）Ⅱ作为包衣材料，效果最好。结论：该工艺可行，参数合理，易操作，完全符合肝胆清片生产的要求。
【关键词】肝胆清片 生产工艺
【中图分类号】R743 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2014）01-0031-02
Study on preparation of the Gandanqing tablets
Tao Yuanming1,2 Su Kaiqi1,2 Wang Xiaolei1,2 Tang Jun1,2 Ge Haitao1,2（Corresponding author）
（1.Jiangsu Huanghe Pharmaceutical Co., Ltd. Jiangsu Fu'ning 224400）
（2. Huanghe Pharmaceutical Institute of Nanjing University Shanghai 200120）
First-author’s address：Jiangsu Huanghe Pharmaceutical Co., Ltd，Fu'ning 224400，China
Corresponding author：Ge Haitao
胆结石是临床常见病，随着人口的老龄化、饮食结构的改变及静脉营养的推广，其发病率还在逐年上升[1]。肝胆清片是江苏黄河药业股份有限公司根据《国家中药标准汇编》分册中的“肝胆清胶囊”改变剂型结合现代医药技术研制、生产的新型中草药成品，其处方组成为猪鬃草、金钱草、龙胆、大黄、黄连、延胡索、鸡内金、赭石、吴茱萸九味药材。肝胆清片功能主治为：清热祛湿，利胆排石，用于肝胆湿热所致的胆囊炎、胆石症。具有组方合理，工艺简单，成本低廉等特点。肝胆清胶囊剂原工艺[2]标准比较明确。本品处方中药物的主要的活性成分比较明确，且符合中医临床用药的特点，原工艺设计合理，故本品拟按照胶囊剂的原工艺进行提取，在原工艺的基础上，细化工艺参数，并对成型工艺进行考察。
1 主要实验设备及仪器
ZP—19型压片机(上海第一制药机械厂)；台秤(浙江省永康京华衡器厂)；LB-812型崩解仪(上海黄海药检仪器厂)；Z-0.05/6型空气压缩机(津东大辛庄空气压缩机厂)；BYW-25型无极调速不锈钢包衣机；450/850W电吹风；PQ-2型喷枪；天平(成都天平仪器厂)。
2 实验材料
羧甲基淀粉钠；乙醇；羟丙基甲基纤维素(HPMC)；氧化铁棕；聚乙二醇(PEG-6000)；乙基纤维素(EC)。
3 生产工艺考查
3.1 渗漉工艺考察
在肝胆清片的原工艺标准[2]中，大黄、黄连、延胡索、吴茱萸的工艺为：取大黄、黄连、延胡索、吴茱萸，照流浸膏剂与浸膏剂项下的渗漉法，用70%乙醇作溶剂，浸渍36小时后进行渗漉，收集渗漉液，控制温度为60～65℃，真空度为－0.08MPa左右条件下减压浓缩至相对密度为1.17（50℃）的清膏，本品对接收渗漉液的量进行了考察，见表1。
表1 渗漉工艺考察
序号接收渗漉液的量提取率
14倍量较低
25倍量较高且消耗低
36倍量较高但消耗高
试验结果表明，当接收渗漉液为5倍量时，效果较好，提取率均较高，故本品确定接收5倍量的渗漉液。
3.2 水提取工艺研究
肝胆清片的水提取工艺为：其余猪鬃草等五味，加水煎煮三次，每次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液减压浓缩至相对密度为1.20（50℃）的清膏，加入乙醇，使含醇量达60%，静置，取上清液减压浓缩。减压浓缩时控制温度为60～65℃，真空度达－0.08MPa左右。减压浓缩至相对密度为1.17（50℃）的清膏。该研究对提取时间和提取次数保持原工艺参数不变，对另一主要工艺参数加水倍量加以考查，见表2。
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表2 水提取工艺参数加水倍量研究
加水倍数投料量（g）出膏率（%）提取效果
8116120.5效率较低
10116125.6效率较高且节省试剂
12116125.9效率较高但消耗较高
结果表明，采用8倍加水量和10倍加水量提取时，出膏率的含量变化不大，所以从节约生产成本的角度考虑采用8倍加水量更适合工业化生产，故选择加10倍量水提取。
3.3 干燥工艺
中药制剂多为水提醇沉，在制成制剂时，需加入大量的辅料，所以成品就会存在有效成分含量低，服用量大等缺点，但如果采用喷雾干燥法制成粉末就会克服存在以上缺点，使单位制剂中有效成分的含量得到提高[3,4]。喷雾干燥法是目前在药品、食品、化妆品等领域应用很多的一种干燥方法，它可以将稠膏和药粉的混合物直接干燥成粉末[5]，且得到的粉末质量较好，尤其适用于含糖量高、粘性大及活性物质较多的特殊物料的干燥。本品试验通过对所得干燥物的性状、干燥时间进行考察，优选干燥方法。见表3。
表3 干燥条件的研究
序号进风温度（℃）出风温度（℃）状态
1160～17090～100干燥时间较长，水分散发慢，效率低
2170～18090～100温度适宜，颗粒易压片
3170～180100～110颗粒易结块，稍有糊化现象
试验结果可知，在喷雾干燥时控制进风温度在170～180℃，出风温度在90～100℃时，干燥物的效果较好，适于本品。故本品确定干燥的条件为：喷雾干燥，控制进风温度170～180℃，出风温度90～100℃。
3.4 成型工艺研究
3.4.1 崩解剂的考察
对所用的崩解剂进行了考察。取干浸膏粉三份，第一份加入淀粉至总量，第二份加入微晶纤维素至总量，第三份加入5％羧甲淀粉钠，加淀粉至总量，分别以80％乙醇制成颗粒，压片，比较三份样品的流动性及性状，见表4。
表4 崩解剂的考察
序号崩解剂样品流动性崩解效果
1淀粉成型较差较差
2微晶纤维素成型较好较好且成本较低
35％羧甲淀粉钠，加淀粉成型较好较好但成本较高
试验结果表明，加入微晶纤维素能达到较好的成型及崩解效果，且成本较低，故本品确定加入微晶纤维素作为崩解剂。
3.4.2 黏合剂的考察
对黏合剂的种类进行了考察，见表5。取干浸膏粉三份，加入微晶纤维素至量，分别以70％乙醇、80％乙醇及90％乙醇制粒，以休止角考察颗粒的流动性，并考察其性状，一般认为休止角小于40度时，其流动性好；而大于40度时，流动性不好，粉末就有松散感。
表5 黏合剂的考察
序号乙醇（%）休止角（度）粘度
17040.7粘度大
28038.2粘度适中
39040.3粘度大
结果表明，采用80％乙醇为粘合剂制得的颗粒，粘度适中，色泽较好，故采用80％的乙醇为粘合剂进行制粒。
3.4.3 包衣材料的选择
包衣主要有包糖衣和包薄膜衣两种，由于糖衣存在生产过程复杂、操作烦琐、增重较大、容易出现花斑等缺点，所以采用包薄膜衣，薄膜衣具有增重较少，一般为3％～5％[6]。且具有外观质量稳定、色泽较好、成本较低、抗湿能力强等优点[7]。本品选择欧巴代（Opadry）Ⅱ作为包衣材料，由上海卡乐康提供。欧巴代（Opadry）Ⅱ为一种用于口服片剂水性薄膜包衣的专利产品，以PVP为主要材料，由聚合物和多糖薄膜改良剂组成的干粉预混剂，并包合了完整的成膜系统所需的增塑剂和色素。经试验，以此包衣材料的包衣效果较好。
3.5重量差异检查
取包衣后的肝胆清片20片，精密称定，得到总重量，再除以20即求得平均片重，再分别取肝胆清片，精密称出每片的重量，每片的重量与平均片重相比较，均应符合质量标准规定。结果见表6。
结果显示，采用上述包衣条件得到的三批肝胆清片样品，片重较素片增重了3％左右，符合包薄膜衣后增重3％～5％的要求，且三批样品中，每片的重量均在重量差异范围内，故采用此包衣条件能够生产出符合要求的肝胆清片薄膜衣片。
根据以上优选的工艺，进行扩大量的中试生产，结果表明该制剂的工艺基本稳定，工艺可行，适于大生产。
4 结论
肝胆清片工艺较为简单，在生产工艺考查中，经过对渗漉工艺 、水提取工艺、干燥工艺 、崩解剂和包衣材料的选择等，将原工艺中各部分的参数填充得更加详细，形成了比较合理而且完整的生产工艺。按本制法的要求制成肝胆清片，制剂成品检验结果证明：本制剂工艺可行，参数合理，易操作，成品稳定，完全符合生产的要求，这为肝胆清片在临床中应用进一步提供相关的依据。
参考文献
[1] 中华外科学会胆道学组 我国胆石病十年来的变迁.中华外科杂 志,1995,33(11):652
[2] 国家药典委员会中华人民共和国药典[M]2010年版二部
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[4]胡洪，黄虎，狄留庆.中药喷雾干燥技术的分析与研究进展[J].干燥技术设备，2009，7(5)：l 99-206.
[5]黄立新，周瑞金.喷雾干燥的研究进展[J].干燥技术设备，2009，7(5)：195-198.
[6]施之琪，王洛临，江志强.脊络宁薄膜包衣制备工艺探讨[J].药学与临床研究，2012，20(1)：92-94.
[7]王佳，王瑞卿，郑莹等.牛黄化毒片薄膜包衣工艺研究[J].天津药学，2012，23(1)：72-74.
表6 重量差异检查结果
论文作者:陶元明1,2,苏恺琪1,2,王晓磊1,2,唐俊1,2
论文发表刊物:《医药前沿》2014年第1期供稿
论文发表时间:2014-4-2
标签：工艺论文; 肝胆论文; 包衣论文; 干燥论文; 较好论文; 乙醇论文; 本品论文; 《医药前沿》2014年第1期供稿论文;