赵德伟1 ，雷结2
（1.安徽省临泉县人民医院内分泌科，安徽临泉 236400；2.安徽省临泉县人民医院心血管内科，安徽临泉 236400）
摘要：二甲双胍自从1957年问世，应用于临床将近60年的历史，心血管疾病是糖尿病的主要并发症，二甲双胍是治疗2型糖尿病的一线药物，除了具有理想的降糖作用外，还具有一定的心血管保护效应，其中包括保护血管内皮细胞，改善胰岛素抵抗，降低血脂、降压，抗氧化应激，抗炎作用，改善心脏重塑，改善心衰，减少心肌梗死面积等。因此二甲双胍具有独立于降糖之外的心血管保护作用。
关键词：二甲双胍；糖尿病；保护效应；心血管
Metformin for cardiovascular protective effect
ZHAO De-wei1 , LEI Jie2
(1.Department of Endocrinology, The people's Hospital of Linquan, Linquan, Anhui 236400, China;
2. Department of Cardiology , The people's Hospital of Linquan, Linquan, Anhui 236400,China)
Abstract: Since 1957, Metformin was applied in nearly 60 years of history, clinical cardiovascular disease is the main complication of diabetes, metformin are first-line drugs in the treatment of type 2 diabetes, in addition to have ideal hypoglycemic effect, also has certain cardiovascular protective effect, including protection of vascular endothelial cells, improve the insulin resistance, reducing blood fat, antihypertensive, the reduction of oxidative stress, anti-inflammation, improve cardiac remodeling and improve heart failure, reduce the area of myocardial infarction, etc. Thus metformin in diabetes has independent of hypoglycemic cardiovascular protection.
Key Words: metformin; diabetes; protective effect; cardiovascular
1 二甲双胍与心血管
二甲双胍自从1957年问世，应用于临床将近60年的历史,在糖尿病的防治中有举足轻重的作用，心血管疾病是糖尿病的主要并发症之一[1]。流行病学调查显示[2]，糖尿病人群中心血管病的发病年龄要比非糖尿病人群提前5-10年。糖尿病患者发生无症状性心肌缺血可高达50%—65%，故糖尿病患者需要定期做心血管相关方面检查，以便早发现、早防治[3]。二甲双胍目前已被美国临床内分泌医师学会（AACE）推荐为唯一有明确心血管获益证据的降糖药物[4]。众多文献[5-7]表明，二甲双胍能降低2型糖尿病患者的全因病死率，具有心血管保护效应是显而易见的。中国SPREAD研究结果显示[8]，连续服用二甲双胍3年能显著减少随后5年主要心血管事件的发生，其主要终点事件发生风险降低46%。
2 二甲双胍的降糖作用
二甲双胍已被列为2型糖尿病的一线降糖药物[9-12]，如无禁忌，且应一直保留在降糖方案中[12]。单独应用可有效降低T2DM患者的FPG、PPG，可使HbA1c下降1%～2%[11,12]，可使中国新诊断T2DM患者的HbA1c降低1.8%(可能含安慰剂效应)，且与体重关系不大[13]。其降糖机制有: (1)抑制肝糖输出；(2)抑制肠道对葡萄糖的吸收；(3)增加周围组织对葡萄糖的摄取，改善胰岛素抵抗等；还可升高血清中胰升糖素样肽1（GLP-1）的浓度[14]。
3二甲双胍保护心血管作用
3.1 保护血管内皮细胞
二甲双胍可以通过单磷酸腺苷激活蛋白激酶(AMPK)途径，引起NO生成增加[15,16]，从而保护血管内皮细胞。Zhang等[17]研究结果显示，单剂量二甲双胍可以通过恢复机体抗氧化能力、降低游离脂肪酸水平，改善葡萄糖负荷对原发性高血压患者血管内皮功能的影响。二甲双胍通过抑制氧化呼吸链复合体I和 NADPH 氧化酶，抑制高糖诱导的内皮细胞产生过量的活性氧簇 (ROS)，改善内皮功能紊乱[18]。
3.2 改善胰岛素抵抗（IR）
二甲双胍通过激活 AMPK途径，促进外周对葡萄糖的利用，增强胰岛素敏感性和增加脂肪酸氧化[19]，抑制胰岛素负性调节蛋白第10号染色体同源确实性磷酸酶－张力蛋白基因的表达，促进胰岛素信号转导[20]，改善IR。宋玉萍等[21]，研究提示二甲双胍可能通过上调糖尿病大鼠骨骼肌 SIRT3的表达增加胰岛素敏感性，减轻氧化应激水平，最终改善整体及骨骼肌 I R。王加峰等[22]证明二甲双胍可以促进血浆分泌型卷曲相关蛋白5的表达，抑制肝脏氨基末端激酶表达，最终引起血糖下降，I R的改善。
3.3 降低血脂
许雯等[23]研究显示，初诊T2DM患者存在典型的 T2DM血脂变化 ：三酰甘油（TG）升高 ，HDL-C降低 ，LDL-C水平相对升高不明显 ，但小而密的 LDL水平升高，使用二甲双胍后，血脂明显改善。多项研究显示[24-26]，二甲双胍可使T2DM患者的血浆TG、LDL-C及TC水平降低，但对 HDL-C改变不大。
3.4 降低血压
目前研究发现[27]，二甲双胍可能是通过下调胰岛素水平、改善IR及自主神经功能、抑制交感神经活性、增加压力感受器的敏感性及降低钙离子的浓度等相关机制起到协助降压的效应。Sung等[28]发现，二甲双胍可通过激活肝激酶B1-AMPK 通路，抑制 MLCK 和 p-MLC 水平，使血管平滑肌细胞收缩减弱，从而降低血压。Wang等[29]研究，二甲双胍与苯那普利对伴糖耐量减低原发性高血压（EH）患者具有相似的降压效应和良好的协同作用 。然而，另有研究显示[30]，二甲双胍对2型糖尿病患者的血压并无显著的影响。
3.5 抗氧化应激
王小芳等[31]研究认为二甲双胍可抑制ROS对细胞凋亡的影响 ，明显降低细胞早期AI，同时伴随凋亡相关执行蛋白激酶Caspase-3的蛋白表达水平的下降。梁斌等[32]研究发现，二甲双胍可通过激活内皮细胞中AMPK激酶活性，抑制NADPH氧化酶的胞质内亚基p47phox和 p67phox的表达，从而缓解细胞内氧化应激。动物实验也证明[33]，二甲双胍模型组免疫组化检测小鼠股直肌中毛细血管内皮细胞的氧化应激标志性产物3-NT，MDA和HNE的表达均明显降低，这种作用可能由于AMPK的激活缓解了细胞内的氧化应激，从而减少血管内皮细胞的损伤。
3.6 抗炎作用
二甲双胍可通过抗炎反应[34]，在治疗冠心病患者的常规疗法基础上加用二甲双胍[35]，能够有效降低患者血清超敏C反应蛋白（hs-CRP）与肿瘤坏死因子（TNF-α）水平，并显著改善心率变异性（HRV），从而具有保护心血管作用。AS是机体的一种亚临床炎性状态,二甲双胍可抑制巨噬细胞合成迁移抑制因子[36]（前炎症反应因子，通过参与巨噬细胞激活AS斑块的过程），减轻AS进展。
3.7 改善心脏重塑
Burla等[37]制造的肥胖小鼠模型血管内径显著狭窄 、中膜显著增厚 ，左室和血管周围胶原蛋白沉积明显增多，应用二甲双胍后明显改善肥胖小鼠的血管重构和心脏胶原沉积。二甲双胍可以抑制血管紧张素诱导的心脏成纤维细胞向成肌纤维细胞转变 ，说明二甲双胍起到缓解心脏纤维化的作用[38]。Soraya 等[39]的观察到二甲双胍能减少血清和心肌炎症因子 IL-6、TNF-α水平，降低心肌髓过氧化物酶活性，减少血浆中性粒细胞数，从而减轻炎症反应，减轻心肌纤维化。Whittington等[40]研究证实，二甲双胍可通过上调 PGC-1α蛋白表达，改善糖尿病患者的心脏缺血再灌注损伤，提高患者心肌线粒体活性，二甲双胍对非糖尿病和糖尿病患者均有心脏保护作用。苏勇等[41]研究，提示二甲双胍可以改善2 型糖尿病合并舒张性心力衰竭患者的左室重构程度而改善心功能。纪征等[42]证明二甲双胍对糖尿病心肌保护的分子机制可能与改变心肌c-fos mRNA及蛋白的表达有关。
3.8 改善心衰，减少心肌梗死面积
二甲双胍本身不会导致心衰，也不会对心衰患者造成不良后果，伴有严重心衰的糖尿病患者使用二甲双胍是安全的，而且有可能对心衰有帮助，故心衰不应该成为二甲双胍的绝对禁忌证[43]。最近两项研究显示[44,45],二甲双胍能提高心衰患者左室射血分数、降低血中脑钠肽（BNP）水平，表明二甲双胍可改善心功能状态 ，抑制心功能的进一步恶化。在机制方面，动物实验结果表明[46]，二甲双胍可能主要通过激AMPK，促进内皮型一氧化氮合成酶磷酸化，改善内皮功能，增加左室射血分数，减轻左室扩张，改善左室舒张末期压力，抑制氧化应激所致的心肌重塑和凋亡，改善心肌梗死后的心肌功能， 进而延缓心衰的发展过程，也可能增加心肌对缺血的适应力，从而延缓心衰的进展。糖尿病合并 ST 段抬高型心肌梗死患者，二甲双胍治疗与非二甲双胍治疗相比，心肌梗死面积较小[47]。可能机制[48]：通过激活AMPK，抑制caspase-3活性，抑制心肌细胞凋亡。Barreto-Torres等[49]发现，在急性缺血再灌注时，线粒体功能出现障碍，二甲双胍可通过AMPK-PPARα-线粒体途径改善线粒体能量代谢挽救心肌细胞。
4 结论
糖尿病本身也不仅仅是血糖的问题，常伴随一系列并发症，尤其是大血管病变。二甲双胍不但具有良好的降糖效果、还有独立于降糖外的心血管保护作用，糖尿病和心血管病之间相互关联，其机制成为当前内分泌和心血管领域的研究热点。二甲双胍对心血管保护作用，由多种机制共同参与[50]，但相信经过更多深入的研究，将会使更多的糖尿病及糖尿病之外的患者获益。
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参考文献：
[1] Costa PZ, Soares R. Neovascularization in diabetes and its complications.Unraveling the angiogenic paradox[J].Life Sci，2013，92(22)：1037-1045.
[2] ABDALLAH M S, WANG K,MAGNUSON E A, et al. Quality of life after PCI vs CABG among patients with diabetes and multivessel coronary artery disease:a randomized clinical trial[J]. JAMA, 2013,310:1581-1590.
[3] LIMA E G, HUEB W,GARCIA R M, et al. Impact of diabetes on 10-year outcomes of patients with multivessel coronary artery disease in the Medicine, Angioplasty, or Surgery Study 2 (MASS 2) trial[J]. American Heart Journal,2013,166:250-257.
[4] Garber AJ，Abrahamson MJ，Barzilay JI，et a1．American Association of Clinica1 Endocrino1ogists comprehensive diabetes management algorithm 2013 consensus statement-Executive summary．Endocr Pract，2013，19：536—557．
[5] 安慧杰, 魏蕊, 洪天配. 二甲双胍对2型糖尿病患者的心血管保护作用:证据及其潜在机制.中华内分泌代谢杂志，2013,29(9):735-739.
[6] 张坤，王伟.二甲双胍心脏作用保护的研究进展.临床荟萃,2015,30(12):1435-1438.
[7] 吴成程, 万征. 二甲双胍对心血管的保护作用.中国循证心血管医学杂志,2013(03):307-310.
[8] Hong J，Zhang Y，Lai S,et a1. Effects of metformin versus glipizide on cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and coronary artery disease．Diabetes Care，2013，36:1304-1311.
[9] American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes – 2013. Diabetes Care 2013; 36: S11–S66.
[10] Inzucchi SE, Bergenstal RM, Buse JB et al. Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes: a patient-centered approach. Position statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetologia 2012; 55: 1577–1596.
[11] 中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南（2013版）.中华糖尿病杂志,2014,7;447-498.
[12] 母义明、纪立农、宁光等.二甲双胍临床应用专家共识.中国糖尿病杂志, 2014,22(8):673-681.
[13] Ji L，Li H，Guo X，et a1．Impact of baseline BMI on glycemic contro1 and weight change with metformin monotherapy in Chinese type 2 diabetes patients：phase IV open-label tria1．PLoS One，2013，8：e57222.
[14] Cho YM, Kieffer TJ. New aspects of an old durg : metformin as a glucagon-like peptide 1 (GLP-1) enhancer and sensitizer. Diabetologia, 2011,54:219-222.
[15] Zhang CX，Pan SN，Meng RS，et a1．Metformin attenuates ventricular hypertrophy by activating the AMP -activated protein kinase-endothelial nitric oxide synthase pathway in rats [J]．Clin Exp Pharmacol Physiol,2011,38(1):55-62.
[16] 卫曼曼，鄢文海，王留义．二甲双胍对血管内皮细胞磷酸化腺苷酸活化蛋白激酶和一氧化氮含量的影响［J］.中国临床药理学杂志，2011，27(9): 686-688.
[17] Zhang TX，Xu JX，Peng F，et al. Metformin reduces vascular endothelial dysfunction caused by an acute glucose load in patients with hypertension[J]. Blood Press，2013，22(2): 106-113.
[18] Wang S, Zhang M, Sun W, et al. AMPKalpha2 deletion causes aberrant expression and activation of NAD(P)H oxidase and consequent endothelial dysfunction in vivo:role of 26S proteasomes .Circ Res,2010,106:1117-1128.
[19] Ouyang, J., R.A.ParakhiaandR.S.Ochs, Metformin activates AMP kinase through inhibition of AMP deaminase. J Biol Chem, 2011,286(1):1-11.
[20] Lee SK, Lee JO, Kim JH, et al. Metformin sensitizes insulin signaling through AMPK-mediated PTEN down-regulation in preadipocyte 3T3-L1 cells,J Cell Biochem,2011,112:1259-1267.
[21] 宋玉萍, 韩冲, 史婧丽, 等．二甲双胍对2型糖尿病大鼠骨骼肌SIRT3表达的影响[J ]. 中华内分泌代谢杂志 ,2013,29 (5)：427-429．
[22] 王加峰, 蒋健骏, 邵远,等. 二甲双胍对糖尿病大鼠 SFRP5分泌及胰岛素抵抗的影响. 中华内分泌代谢杂志，2014,30(7):614-616.
[23] 许雯，时立新，朱大龙,等. 初诊2型糖尿病患者血脂和血浆致动脉硬化指数特点及不同方式短期强化降糖对其影响—附382例分析[J]. 新医学,2010,41(3):152-156.
[24] Ma J，Liu LY，Wu PH，et a1 .Comparis on of metformin and repaglinide monotherapy in the treatment of new onset type 2 diabetes mellitus in China.J Diabetes Ras,2014,294017．
[25] Wang H，Ni Y，Yang S， et a1. The effects of gliclazide，metformin，and acarbose on body composition in patients with newly diagnosed type 2 diabetes mellitus. Curr Ther Res Clin Exp,2013,75:88—92．
[26] 刘植蕊, 姚淑红, 尹雪梅, 等.二甲双胍对糖耐量减低患者心血管危险因素的作用. 现代中西医结合杂志,2012(11):1173-1174.
[27] Tsai CM, Kuo HC, Hsu CN, et al. Metformin reduces asymmetric dimethylarginine and prevents hypertension in spontaneously hypertensive rats[J]. Transl Res, 2014, 164(6): 452-459.
[28] Sung JY, Choi HC. Metformin-induced AMP-activated protein kinase activation regulates phenylephrine-mediated contraction of rat aorta[J]. Biochem Biophys Res Commun，2012,11; 421(3): 599-604．
[29] 王国民,周红,王萍. 二甲双胍对原发性高血压伴糖耐量减低患者血压的影响.临床心血管病杂志,2012,28(5):359-363.
[30] He H，Zhao Z，Chen J, et a1. Metformin-based treatment for obesity related hypertension：A randomized，double-blind，placebo-controlled trial. J Hypertens，2012,30:1430-1439.
[31] 王小芳,张金盈,赵晓燕,等. 二甲双胍对原代心肌细胞凋亡的影响. 临床心血管病杂志,2013,29(4):306-308.
[32] 梁斌, 袁松,刘艳敏,等. 二甲双胍激活AMPK对高糖诱发内皮细胞氧化应激的影响. 中国组织化学与细胞化学杂志,2015,24(4):302-306.
[33] 梁斌, 袁松,刘艳敏等. 二甲双胍对糖尿病小鼠血管内皮细胞氧化应激的影响. 汕头大学医学院学报，2015,28（2）：78-81.
[34] 戴晓康, 叶山东.二甲双胍抗炎作用的研究进展.安徽医科大学学报, 2015,50(10):1521-1524.
[35] 谢楠.二甲双胍对冠心病患者血清hs-CRP、TNF-α水平和心率变异性的影响.心血管病防治知识,2015,8:75-76.
[36] Sena CM, Matafome P, Louro T, et al. Metformin restores endothelial function in aorta of diabetes rats[J]. Br J Pharmacol,2011, 163(2):424-437.
[37] Burla AK ，Lobato NS，Fortes ZB，et a1.Cardiac fibrosis and vascular remodeling are attenuated by metformin in obese rats. International Journal of Cardiology,2013.165(3):483-487.
[38] Bai J,Zhang N,Hua Y, et a1. Metformin Inhibits AngiotensinⅡ—Induced Differentiation of Cardiac Fibroblasts into myofibroblasts [J ].PLoS One，2013，8( 9)：e 72120．
[39] Soraya,H.,etal.,Acute treatment with metformin improves cardiac function following isoproterenol induced myocardial infarction in rats.PharmacolRep,2012.64(6):p.1476-84.
[40] Whittington HJ，Hall AR, McLaughlin CP，et al．Chronic metformin associated cardioprotection against infarction: not just a glucose lowering phenomenon［J］．Cardiovasc Drugs Ther,2013,27(1): 5-16.
[41] 苏勇，王端，龙军等. 二甲双胍改善 2 型糖尿病合并舒张性心力衰竭患者心功能的临床研究. 第三军医大学学报, 2013,35(17):1862-1865.
[42] 纪征, 张琦, 邸亚丽.二甲双胍对糖尿病大鼠心肌病理变化及凋亡相关基因的影响. 中国动脉硬化杂志,2012,20(4):340-344.
[43] 王彤,肖新华.心力衰竭是二甲双胍的绝对禁忌症吗？药品评价，2015,12（1）：30-35.
[44] Wong AKF, Symon R, AlZadjali MA, et al. The effect of metformin on insulin resistance and exercise parameters in patients with heart failure [J]. Eur J Heart Fail,2012,14(11):1303-10.
[45] 杨海波,王小芳,赵晓燕等.二甲双胍对心力衰竭大鼠心功能的影响及其机制. 山东医药,2012,52(9):34-36.
[46] Eriksson L, Nystrom T. Activation of AMP-activated protein kinase by metformin protects human coronary artery endothelial cells against diabetic lipoapoptosis[J]. Cardiovasc Diabetol, 2014, 13(1): 152.
[47] Lexis,C.P.H.,etal.,Chronic Metformin Treatmentis Associated with Reduced Myocardial Infarct Size in Diabetic Patients with ST-segment Elevation Myocardial Infarction.Cardiovascular Drugs and Therapy,2014.28(2):p.163-171.
[48] 宋娜娜,丁文惠. 二甲双胍心血管保护效应的研究进展. 中国糖尿病杂志,2013,21(12): 1140-1141.
[49] Barreto-Torres G, Parodi-Rullán R, Javadov S. The role of PPARα in metformin-induced attenuation of mitochondrial dysfunction in acute cardiac ischemia/reperfusion in rats[J]. Int J Mol Sci,2012, 13(6):7694-709.
[50] 熊筱璐,朱大龙. 二甲双胍的心血管保护作用. 药品评价 ,2015 ,12 (1): 36-39.
论文作者:赵德伟 雷结
论文发表刊物:《名医》（学术版）2016年第2期
论文发表时间:2016/5/16
标签：心血管论文; 糖尿病论文; 内皮论文; 心肌论文; 细胞论文; 作用论文; 心衰论文; 《名医》（学术版）2016年第2期论文;