吴亚斌, 龚作炯, 杨丽华[1]2003年在《慢性乙型肝炎患者血清IL-10、IL-12、IL-18和IFN-γ的检测及其临床意义》文中进行了进一步梳理目的 探讨慢性乙型肝炎病理过程中细胞因子IL 10、IL 12、IL 18和IFN γ血清水平的变化及其临床意义。方法 2 7例慢性乙型肝炎患者和 2 5例健康人均于清晨空腹采血以双抗夹心ELISA法检测IL 10、IL 12、IL 18和IFN γ水平并同时检测肝功能和乙肝病毒血清学指标。结果 慢性乙型肝炎患者血清IL 10、IL 12、IL 18和IFN γ水平均显著高于对照组 (P <0 .0 1) ,其中慢性乙型肝炎重度患者IL 12、IL 18和IFN γ水平较轻中度患者显著增高 (P值分别 <0 .0 1,<0 .0 1,<0 .0 5 ) ;HBeAg阴性组IL 12和IL 18较HBeAg阳性组明显升高 (P值分别 <0 .0 5和 <0 .0 1) ,而IL 10和IFN γ则无明显变化 ;上述各因子均与血清ALT、T Bil呈显着正相关 (r分别 =0 .5 88、0 .477,0 .5 2 0、0 .612 ,0 .5 45、0 .85 5 ,0 .60 6、0 .864 ) ,IL 12还与HBVDNA量呈显着负相关 (r= -0 .5 1)。结论 慢性乙型肝炎患者存在异常的细胞免疫应答 ,IL 10、IL 12、IL 18和IFN γ均参与了慢性乙型肝炎的病理生理过程 ,并且与肝炎的病情变化密切相关
崔玲[2]2014年在《血清CD4~+T淋巴细胞相关细胞因子与HBeAg阳性慢性乙型肝炎抗病毒疗效相关性的研究》文中认为目的：慢性乙型肝炎（CHB）是一种世界性流行性疾病，其发病率高，由其导致的肝硬化、肝衰竭及原发性肝癌等给人类健康造成了严重危害。HBV感染自然史研究表明，HBV持续复制是CHB病情进展的独立危险因素，因此抗病毒治疗是CHB治疗的关键。当前以干扰素（包括聚乙二醇干扰素、普通干扰素等）和核苷（酸）类似物（包括拉米夫定、阿德福韦酯、替比夫定、恩替卡韦等）为主的抗病毒治疗方案能够显着抑制乙型肝炎病毒（HBV）复制，并在一定程度上缓解病情、延缓疾病进展及降低肝硬化、肝癌等的发生率。但是，由于受病毒、机体免疫状态及肝脏病变程度等多种因素的影响，上述治疗方案尚不能有效清除HBV，难以达到临床治愈的目标。机体免疫是HBV侵入人体后能否被识别、清除的关键，也是影响抗病毒疗效和临床预后的重要因素，效应性CD4+T细胞所介导的特异性免疫应答作为机体免疫的重要组成部分，也参与其中。既往研究显示，HBV特异性CD4+T细胞功能缺陷是导致HBV感染慢性化的原因之一，CD4+T细胞亚群的调节功能失衡所导致的免疫功能紊乱也是影响患者在抗病毒治疗过程中能否实现良好应答的重要因素，但这些研究集中于细胞水平的检测，虽然能更准确的反映其细胞频数，但检测方法较为复杂，且成本较高，不适合临床广泛推广应用。CD4+T细胞亚群的分化、功能发挥及其相互之间的作用是通过复杂的细胞因子网络实现的，多种细胞因子对CD4+T细胞亚群发挥免疫功能有重要影响，因此，检测血清中CD4+T细胞相关细胞因子的水平不仅能在一定程度上反映其功能状态，操作方法也更为简便，且成本较低，易于临床应用。本研究通过动态观察CHB患者在应用不同方案进行抗病毒治疗过程中血清CD4+T淋巴细胞相关细胞因子的水平变化，旨在探讨血清CD4+T淋巴细胞相关细胞因子水平与HBeAg阳性CHB的抗病毒疗效的相关性，以期对指导临床治疗及预测疗效提供依据。方法：研究对象为111例2012年2月至2014年1月期间的河北医科大学第叁医院、石家庄市第五医院及邯郸市第六医院门诊及住院的HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者，其中51例患者应用聚乙二醇干扰素α-2a(派罗欣)180μg或135μg1/周（W）或聚乙二醇干扰素α-2（b佩乐能）1.5μg/kg（体重）1/W，60例患者口服恩替卡韦（润众或博路定）0.5mg1/日，共观察48周。依据48周时患者HBeAg、HBVDNA分为完全应答（HBVDNA降至不可测、HBeAg转阴）、部分应答（HBVDNA较基线下降≥2lgcopies/ml，HBeAg阳性）和无应答（HBVDNA较基线下降＜2lgcopies/ml，HBeAg阳性）叁个应答组。留取基线（0W）及治疗后12W、24W、48W血清标本，并同时检测患者肝功能、肾功能、HBV血清学标志物和HBV DNA载量；应用双抗体夹心ELISA检测血清CD4+T细胞相关细胞因子水平。比较其在治疗前后及不同应答组中的水平，并动态观察治疗过程中的变化趋势，应用统计学软件SPSS13.0进行数据统计分析。结果：1患者临床基线特征及不同治疗组的应答情况在PEG-IFNα治疗组51例患者中有18例发生完全应答（CR,35.29%），CR组基线HBV DNA载量明显低于无应答（NR）组（P=0.036）。ETV治疗组60例患者中有13例（21.67%）实现CR，CR组基线ALT水平明显高于NR组（P=0.025）。2血清CD4+T淋巴细胞相关细胞因子在PEGIFNα治疗前后的变化及与疗效的相关性在PEGIFNα治疗过程中，不同应答组间及治疗前后血清CD4+T细胞相关细胞因子IP10、IL13、IL18和IL21有明显变化及统计学差异（P＜0.05），其他细胞因子未显示与应答相关的变化（P＞0.05）。基线IP10水平在CR组明显高于部分应答（PR）组（P=0.048）和NR组（P＜0.001），治疗12W时各组均呈下降趋势，但CR组下降水平明显高于PR组和NR组，两两比较差异有统计学意义（P＜0.05）；各应答组治疗前血清IL13水平无明显差异（P＞0.05），治疗12W时CR组和PR组较基线明显下降（P＜0.05），NR组则无明显变化（P=0.291），对12W时各组IL13下降水平进行比较显示，CR组和PR组明显高于NR组（P＜0.05），PR组与CR组差异不明显（P=0.10）；各应答组血清IL18水平在治疗前后各观察时点均无显着差异（P＞0.05），但CR组和PR组24周时较基线均明显升高（P＜0.001），NR组则无明显变化（P＞0.05），比较24W时各组IL18升高水平显示，NR组明显低于CR组（P=0.006）和PR组（P=0.048）；基线各组IL21水平无明显差异（P＞0.05），治疗12W时CR组和PR组明显升高（P＜0.001），CR组升高水平明显高于PR组（P=0.004）和NR组（P=0.001）。对上述相关细胞因子变化及患者年龄、性别、基线ALT水平、HBVDNA载量进行单因素Logistic回归分析显示，患者基线HBVDNA载量＜6.45lgcopies/ml（P=0.011）、ALT＞179.5U/L（P=0.015）、IP10浓度＞154.245pg/ml（P=0.002），IP10在治疗12W时下降水平＞59.59pg/ml（P＜0.001），IL13在治疗12W时下降水平＞6.11pg/m（lP=0.011），IL18在治疗24W时升高水平＞26.345pg/ml（P=0.015），IL21在治疗12W时升高水平＞102.035pg/m（lP＜0.001）与完全应答相关。多因素Logistic回归分析显示仅IL21在治疗12W时升高水平＞102.035pg/ml（P=0.045）是治疗48周时完全应答的预测因素（PPV81.25%，NPV85.71%，AUC0.823）。3血清CD4+T淋巴细胞相关细胞因子在ETV治疗前后的变化及与疗效的相关性在ETV治疗过程中，不同应答组间及治疗前后血清CD4+T细胞相关细胞因子IP10和IL21有明显变化及统计学差异（P＜0.05），其他细胞因子未显示与应答相关的变化（P＞0.05）。治疗前血清IP10水平在CR组明显高于PR组（P=0.037）和NR组（P=0.014），PR组和NR组差异不明显（P=0.249）；治疗12W时，CR组和PR组均较基线明显下降（P＜0.001），NR组无明显变化（P=0.157），各组治疗12W时下降水平两两比较差异有统计学意义（P＜0.05）。各组血清IL21水平在治疗前无明显差异（P＞0.05），CR组和PR组随治疗的时间延长而呈上升趋势，至24W时明显高于基线水平（P＜0.001），NR组则无明显变化（P=0.157）,各组治疗24W时IL21升高水平两两比较差异有统计学意义（P＜0.05）。对上述相关细胞因子变化及患者年龄、性别、基线ALT水平、HBVDNA载量进行单因素Logistic回归分析显示，患者年龄＜38.5岁（P=0.015），基线ALT＞163.5U/L（P=0.003）、HBVDNA载量＜6.99lgcopies/ml（P=0.081）、IP10浓度＞207.69pg/ml（P=0.041），IP10在治疗12W时的下降水平＞71.625pg/ml（P＜0.001），IL21在治疗24W时升高水平＞75.11pg/ml（P=0.003）与完全应答相关。进一步行多因素Logistic回归分析显示IP10在治疗12W时的下降水平＞71.625pg/ml（P=0.015，PPV55.56%，NPV92.86%，AUC0.809）、IL21在治疗24W时的升高水平＞75.11pg/ml（P=0.035，PPV44.44%，NPV96.97%，AUC0.797）、患者年龄＜38.5岁（P=0.047）、基线HBVDNA载量＜6.99lgcopies/ml（P=0.069）是治疗48周时完全应答的预测因素。4治疗前血清CD4+T细胞相关细胞因子与ALT、HBVDNA的相关性治疗前血清IP10（r=0.675，P＜0.001）和IL18（r=0.532，P＜0.001）与ALT呈正相关，IL13与HBV DNA呈正相关（r=0.271，P=0.004），其它细胞因子未显示与二者的相关性。结论：1血清CD4+T细胞相关细胞因子IP10、IL13、IL18和IL21与PEGIFNα治疗HBeAg阳性CHB的疗效存在一定相关性，其中IL21在治疗12周时的升高水平是48周时完全应答的预测因素。2血清CD4+T细胞相关细胞因子IP10、IL21与ETV治疗HBeAg阳性CHB的疗效有一定相关性，其中IL21在治疗24W时的升高水平、IP10在治疗12W时的下降水平、患者年龄和基线HBVDNA载量是48周时完全应答的预测因素。3CHB患者血清CD4+T细胞相关细胞因子IP10、IL18与ALT水平呈正相关，提示这些细胞因子可能参与了HBV相关免疫应答所导致的免疫病理损伤；血清IL13含量与HBVDNA载量呈正相关，提示其可能与HBV复制相关。
周钢桥[3]2004年在《中国人群SNP的大规模发掘和慢性乙型肝炎的遗传易感性研究》文中提出建立中国人群基因组的SNP系统目录并研究其与多基因病和药物反应性等生物学性状的关系是当前我国人类基因组研究最重要的内容之一。本论文建立了SNP发掘、分型和遗传分析的技术平台，进而在中国人群基因组中对128个重要功能基因进行了系统的SNP发掘，并以此为遗传标记，采用病例-对照和传递／不平衡检验等手段，针对慢性乙型肝炎的遗传易感性机制进行了系列研究。此外，还对人群中多态性的波动和维持的分子进化机制开展了研究。主要获得以下四个方面的结果：(1) 建立了SNP发掘、分型和遗传分析的技术平台。(2) 在由27个个体组成的中国人参考群体中，对128个与慢性乙型肝炎发生相关的候选基因的编码区、调控区和内含子与外显子交界区进行了大规模重测序。测序覆盖的长度约为795 kb，共发掘到1370个SNP位点；构建了每个基因的单倍型，确定了372个单倍型标签SNP；评价了每个基因的连锁不平衡模式。(3) 发现哮喘病的易感基因IL13在中国汉族人群和高加索人群中具有独特的单倍型结构和多态性模式，一系列的中性理论检验表明，IL13基因在这两个人群近期受到了正选择作用，从而揭示自然选择在IL13基因遗传变异模式形成中起主要作用。(4) 首次发现IL12A G6624A位点(OR=1． 4，95％CI=1． 1-1． 7，P=0． 003) 、IL18BP A-559C位点(OR=2． 0． 95％CI=1． 3-2． 9，P<0． 001) 和ESR1 T29C位点(OR=1． 39，95％CI=1． 14-1． 70，P=0． 001) 分别与中国人群HBV感染后的慢性化过程关联。本论文中建成的技术平台和基于中国人群基因组的SNP参考目录可供我国生物医药学术界和产业界用于严重危害国人的多基因疾病(如自身免疫病、肝癌等)的遗传病因的研究；乙型肝炎慢性化的遗传易感基因的初步鉴定可能用于这种疾病的风险预测、预防和基因治疗。
段国荣[4]2001年在《慢性乙型肝炎、慢性丙型肝炎患者免疫功能及其差异的探讨》文中进行了进一步梳理通过对慢性乙型肝炎（CHB）、慢性丙型肝炎（CHC）患者外周血细胞因子水平的检测、T淋巴细胞膜IFN-γ、IL-6的表达和T淋巴细胞亚群的观察，从细胞和分子两方面研究CHB和CHC患者的免疫调节功能变化及其在CHB、CHC中的差异。 一、采用双抗体酶联分析法检测35例CHC、30例CHB患者血清中的IFN-γ、IL-2、IL-4、IL-6和IL-12的水平。结果显示：CHB组Th1类细胞因子IL-2增高，Th2类细胞因子IL-4、IL-6水平增高，与正常组比P值均＜0.05，有显着差异。CHC组Th1类细胞因子IL-2增高，Th2类细胞因子IL-4、IL-6水平增高，与正常组比P值均＜0.05，也有显着差异。而CHB、CHC两组的Th1类细胞因子IFN-γ和APC分泌的IL-12，与对照组比均无差异（P＞0.05）。CHB组Th1/Th2比值及CHC组Th1/Th2比值降低，与对照组比P值均＜0.05，有显着差异。CHB组CHC组相比，各细胞因子间无统计学差异。疾病组均呈现Th2类细胞因子水平高于Th1类细胞因子。Th2类细胞因子水平增高以及由此引起的Th1/Th2比值下降可能与CHB、CHC的病程持续有关。 二、采用流式细胞仪观察41例CHB患者、36例CHC患者的外周血T淋巴细胞亚群变化。结果显示：CHB组患者外周血中CD_4~+细胞数明显减少，CD_4~+/CD_8~+比值显着下降，与正常对照组比P值均＜0.01，有显着差异，CD_8~+细胞数增高不明显，与正常对照组比P＞0.05，无统计学意义。CHC组患者CD_4~+细胞数下降，CD_8~+细胞数增高，CD_4~+/CD_8~+比值下降，与正常对照组比P值均＜0.01，也有显着差异。CHC组CD_4~+细胞数下降、CD_4~+/CD_8~+比值下降更明显，CD_8~+细胞数增高也显着，与CHB组比P值均＜0.05，有统计学差异。 第四军医大学硕土学位论文一实验证实，CHB、CHC患者体内确实存在免疫调节紊乱。并且提示，CHC患者CD。”细胞数及CD。＋／CD。”比值下降均较CHB组明显，而CD。”细胞数增高也较CHB组显着，可能是丙型肝炎（HC）比乙型肝炎（HB）慢性化率高之原因所在。 叁、分离患者及正常人外周血单个核细胞（PBMC），采用抗人T淋巴细胞单克隆抗体间接兔疫荧光法观察了在无任何刺激条件下T淋巴细胞膜IFN－Y、IL－6的表达，结果发现：CHB组和CHC组的IL．6表达均强于正常组 （P＜0刀01）；疾病组之间IL－6表达无差异（P＞0刀5）；疾病组中的IFN－Y表达均不足，以 CHC组更为明显，但无统计学差异（NO刀5）。文献报道，Th类细胞因于IFN－Y对于清除感染病毒具有重要作用，由此提示，CHB和CHC患者Thl类细胞因子IFN－Y的表达低下，可能影响病毒的清除，与疾病的慢性化有关。 综上所述，1．HBV和HCV感染漫性化后均可导致仆 类细胞因子分泌低下；Thl／ThZ比值下降。2．CHB和CHC患者不仅血清中细胞因子产生比例失常，实验还发现外周血T淋巳细胞胞膜上正N－Y表达也不足，以CHC患者更为明显。3．虽然CHB与CHC患者总的仆、ThZ类细胞产生的细胞因子的量均类似，但是，流式细胞仪检测发现CHC患者的CD。”细胞数及CD。＋／CD。“比值下降均较CHB明显，可能是（l）HCV在血中浓度低，兔疫原性差，免疫刺激弱；（2）PBMC被HCV侵犯，使IL12产生低下，结果凡 增殖低下，IFN－Y分泌不足，所以，HC。慢仕化率更高。
杜维波[5]2001年在《乙型肝炎患者血清中IL-12和IL-18水平变化的临床研究》文中研究说明目的 通过检测不同临床类型的乙型肝炎患者血清中IL-12及IL-18的含量，探讨二者在乙型肝炎患者肝组织损伤、肝纤维化形成过程中的作用及其临床价值。 材料与方法 全部病例共98例，其中急性肝炎组31例、慢性肝炎组33例、重型肝炎组12例及乙肝后肝硬化22例，并设健康对照组20例进行比较分析。应用ELISA法检测肝炎患者治疗前后及健康对照者血清中IL-12及IL-18的含量，同时检测血清ALT、AST、TBil和CⅣ、HA浓度以及乙肝病毒标志物。 结果 各型肝炎患者血清中IL-12及IL-18水平均明显高于健康对照组(p＜0.001)。血清中IL-12及IL-18浓度由低到高依次为慢性肝炎组(32.26±8.16、38.15±5.95)、肝炎后肝硬化组(36.58±6.34、43.06±8.47)、急性肝炎组(49.10±11.98、51.83±12.00)及重型肝炎组(84.43±11.65、100.59±24.21)。重型肝炎患者IL-12及IL-18水平明显高于其他各组(p＜0.001)，其中因肝功能衰竭而死亡的患者二者水平亦明显高于幸存者(p＜0.01)。发生HBeAg／HBeAb血清转换者二者水平明显高于末发生血清转换者(p＜0.01)。IL-12、IL-18与AST、ALT、TBil、CIV及HA水平以及二者之间均呈正相关。 结论 1．IL-12、IL-18与乙型肝炎患者的肝脏损伤有十分密切的关系，二者均参与了乙型肝炎的肝细胞炎性损伤及肝纤维化形成过程。2．二者均为强效的免疫调节因子，在机体对HBV免疫清除过程中起着重要作用。3．重型肝炎患者血清中IL-12、IL-18水平愈高，肝细胞坏死程度愈重。观察二者浓度有助于判断其预后。
王彬[6]2017年在《慢性乙型肝炎肝损伤与肝再生失衡评估模型构建研究》文中认为目的 本研究旨在针对部分早期无症状的慢性乙型肝炎患者,通过建立慢性乙型肝炎肝损伤与肝再生失衡状态的生物学评价指标体系,构建肝损伤与肝再生失衡状态的量化评估模型,为“无症可辨”的慢性乙型肝炎患者提供临床监测和中医药干预依据,防止病情进一步发展。方法 结合文献计量学方法和Delphi专家咨询法构建慢性乙型肝炎肝损伤与肝再生失衡状态评价生物学指标体系。在此基础上,根据纳入、排除标准,从湖北省某叁甲医院中西医结合治疗慢性乙型肝炎病例中筛选数据纳入研究,采用单因素方差分析和Logistic回归方法筛选特征变量;结合研究数据实际问题(样本量小,变量共线性问题),从多种分级评估算法中筛选两种合适的算法构建模型,并根据灵敏度、准确度、特异度叁个指标比较两种模型预估结果,获得最优模型。在临床上纳入多例慢性乙型肝炎“肝肾精虚”证患者,进行为期一年的治疗和动态监测,分别在首诊、半年和一年后对患者进行肝脏穿刺,同时利用模型对患者的肝损伤与肝再生失衡程度进行量化评估,与以“肝穿”为金标准的结果比较,检验模型预测的灵敏度/准确度。结果 本研究在546篇临床试验研究文献计量结果基础上,制定了Delphi专家咨询表,其中涵盖了25个与肝损伤和肝再生失衡状态相关的生物学评价指标备选项,结合5位临床肝病专家的问卷调查结果和意见,形成了评价慢性乙型肝炎肝损伤与肝再生失衡状态的生物学指标体系,该体系包含肝损伤评价与肝再生评价两个指标集,共纳入ALT、AST、TNF-α、IL-6等16项指标,可有效反映肝损伤与肝再生失衡状态评价的6个要素(肝组织病变程度、保肝作用、抗氧化能力、降酶作用、抗炎作用、肝再生能力)。本研究共纳入慢性乙型肝炎患者114例,其中86例纳入模型构建训练集,其余28例为验证集。模型构建纳入ALT、ALB、TBIL、PDGF-B、G-CSF、TNF-α、IL-6和IL-18八个危险因素,分别采用Fisher判别算法和主成分回归算法构建模型,比较预估结果获得最优模型——Fisher判别模型(灵敏度:97.06%、特异度:100%、准确度:97.67%),该模型的非标准化典型判别函数为:(1)F1=-0.514*Ln(ALT_(实测值))+4.826*Ln(ALB_(实测值))-1.454*Ln(TBIL_(实测值))-0.403*Ln(PDGF-B_(实测值))+0.239*Ln(G-CSF_(实测值))-0.118*SQRT(TNF-α_(实测值))+0.549*Ln(IL-6_(实测值))-0.121*Ln(IL-18_(实测值))-15.556;(2)F2=-0.166*Ln(ALT_(实测值))+0.391*Ln(ALT_(实测值))+0.087*Ln(TBIL_(实测值))+0.328*(PDGF-B_(实测值))-0.878*Ln(G-CSF_(实测值))+0.021*SQRT(TNF-α_(实测值))+0.934*Ln(IL-6_(实测值))-0.077*Ln(IL-18_(实测值))-5.152;实证研究中,与“肝穿刺”金标准判断结果相比,模型对慢性乙型肝炎“肝肾精虚”证患者在首诊、半年和一年后的肝损伤与肝再生失衡程度量化评估准确度为82.14%(23/28)、85.71%(24/28)和89.29%(25/28)。结论本研究建立的慢性乙型肝炎肝损伤与肝再生失衡状态评价生物学指标体系具有结构简单、覆盖率高、重复率低等特点,涉及指标易于获得,便于临床采用。构建的慢性乙型肝炎肝损伤与肝再生失衡状态评估Fisher判别模型在训练和实证研究阶段对慢性乙型肝炎患者肝损伤和肝再生失衡状态分级诊断的准确性较高,可为后续深入研究提供基础性依据。但由于本次纳入研究样本量较少,模型稳定性不够高,后续研究除需扩大样本量外,还可通过改变Fisher算法判别准则或引入权重因子等方法进一步改进,以提升模型的稳定性和准确率。
参考文献：
[1]. 慢性乙型肝炎患者血清IL-10、IL-12、IL-18和IFN-γ的检测及其临床意义[J]. 吴亚斌, 龚作炯, 杨丽华. 临床内科杂志. 2003
[2]. 血清CD4~+T淋巴细胞相关细胞因子与HBeAg阳性慢性乙型肝炎抗病毒疗效相关性的研究[D]. 崔玲. 河北医科大学. 2014
[3]. 中国人群SNP的大规模发掘和慢性乙型肝炎的遗传易感性研究[D]. 周钢桥. 中国人民解放军军事医学科学院. 2004
[4]. 慢性乙型肝炎、慢性丙型肝炎患者免疫功能及其差异的探讨[D]. 段国荣. 第四军医大学. 2001
[5]. 乙型肝炎患者血清中IL-12和IL-18水平变化的临床研究[D]. 杜维波. 苏州大学. 2001
[6]. 慢性乙型肝炎肝损伤与肝再生失衡评估模型构建研究[D]. 王彬. 湖北中医药大学. 2017
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