新疆医科大学附属肿瘤医院胸腹放疗科 乌鲁木齐中国 830011
摘要：目的 观察新辅助治疗联合TME手术治疗中低位局部晚期直肠癌的临床疗效及预后相关因素分析。方法：回顾分析我科2010年1月至2014年12月收治77例初治中低位局部晚期直肠癌患者，均经病理确诊。给予全盆腔调强放疗，总剂量50～50.6Gy，分22～25次照射；同步新辅助化疗1～2周期，新辅助治疗结束4～10周手术（TME），根据术后病理情况给予后续巩固化疗。Kaplan-Meier法计算生存率并log-rank检验单因素分析及Cox模型多因素预后分析。结果：所有患者均完成新辅助治疗及（TME）手术，1、3年OS分别为 89.8%、80%，DFS分别为70%、67.3%，LRFS分别为89.8%、80%，DMFS分别为：73.5%，70%。总局部复发率8%，总远处转移率21.3%。单因素及多因素分析显示术后病理N（+/-）为独立预后因素。结论：新辅助治疗联合TME手术治疗中低位局部晚期直肠癌能提高保肛率和降期率，3年局控率良好。术后病理N（+）患者较N（-）患者复发风险高。
关键词：局部晚期直肠癌；新辅助治疗；TME手术
前言
直肠癌是常见是消化道恶性肿瘤之一，由于饮食卫生、饮食结构不合理等因素，其发病率正逐年上升。我国的直肠癌患者主要以中低位为主，属于治疗效果较差的位置。自2006年起NCCN指南推荐术前同步放化疗是局部晚期直肠癌标准治疗，新辅助放化疗联合根治术及术后辅助化疗可提高患者无瘤生存率和降低复发率，同时不增加手术并发症。与治疗前临床分期相比，术后病理分期与预后关系更密切。故本文对我科收治的新辅助治疗联合TME手术治疗的患者拟行回顾分析临床疗效并评估预后影响因素。
材料与方法
1.一般临床资料：收集2010年1月至2014年12月新疆医科大学附属肿瘤医院胸腹放疗科收治的经病理证实（病理分期依据2009年第七版AJCC分期标准）、临床分期为Ⅱ、Ⅲ期、肿瘤距肛缘≤12cm接受新辅助治疗后手术的77例直肠癌患者临床资料，具体如表一：
2.放疗：术前放疗均采用三维调强放疗技术，6MV X线，5-7野盆腔照射。靶区勾画：GTV为影像图像上确诊的大体肿瘤范围，包括原发病灶和转移的淋巴结，CTV为临床靶体积，包括直肠周围系膜区、骶前淋巴结引流区、髂内淋巴结引流、闭孔淋巴结引流及真骨盆髂总淋巴引流区；PTV为计划靶区体积，在临床体积（CTV）基础上头脚方向扩大1cm，左右及背腹方向各外放5mm。靶区上界在L5/S1椎体之间，下界为闭孔下缘或肛门边缘。95%的等剂量曲线包括PTV。放疗总剂量50～50.6Gy，分22～25次，单次剂量2～2.3Gy/次，每周5次。
3.化疗：13例行FOLFOX方案（奥沙利铂 85mg/m2，静点d1+ 5-Fu 500mg/m2，持续静点48h+亚叶酸钙 200mg/m2，静点d1-2；3周重复一次）、32例行XELOX方案（奥沙利铂100mg/m2 静点 d1+卡培他滨 1000mg/m2，口服2次/d，连续14天；3周重复一次）、32例行单药卡培他滨（1250mg/m2，2次/d，口服 放疗日执行直至放疗结束）。
4.手术：患者经新辅助治疗结束后4～10周接受手术治疗，手术以全直肠系膜切除术（TME）为原则。其中Miles术54例，Dixon术22例，Hartmann术1例。
5.统计方法：采用SPSS17.0软件，Kaplan-Meier法计算OS、DFS、LRFS、DMFS并Logrank法检验和单因素预后分析，Cox法多因素预后分析，p<0.05为差异有统计学意义。
结 果
1.近期疗效 本研究中入组病例术后全部为R0切除，（病理上下切缘检查均阴性）.总保肛率 32.5%，低位直肠癌患者人群保肛率28.8%，术后病理分期 0、Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ 13例、7例、33例、15例、9例，总的TNM降期率为59.7%，其中T降期率 51.9%，N降期率58.4%，pCR率为16%.
2.远期疗效 截止2014年12月随访6～51个月，中位随访时间15个月，失访3人，随访率为96.1%。1、3年样本数为47例、19例，总局部复发率8%，总远处转移率21.3%，1、3年OS分别为 89.8%、80%，DFS分别为70%、67.3%，LRFS分别为89.8%、80%，DMFS分别为：73.5%，70%。
3不良反应 新辅助治疗不良反应主要为骨髓抑制及直肠反应。其中Ⅰ-Ⅱ度骨髓抑制发生率为44.2%，Ⅲ 度骨髓抑制仅1例，Ⅰ-Ⅱ度直肠反应发生率为42.9，无Ⅲ度直肠反应。仅轻度皮肤反应，发生率为42.5%，无严重皮肤放疗反应。手术并发症发生率为14.3%，其中吻合口瘘7例，切口感染3例，术后黏连致梗阻1例，其余切口愈合情况均良好。
4预后因素分析 Logrank法单因素分析预后因素中术后病理N（+/-）为影响因素，p=0.002<0.05，有统计学意义。而病变距肛缘距离、术后T分期、术后降期与否、新辅助治疗与手术间隔时间、手术方式、化疗方案的不同（Xelox 与单药希罗达）及化疗周期的差别无统计学意义，其p值均大于0.05，无统计学意义。多因素预后分析显示术后病理N（+/-）为独立预后因素，清扫淋巴结阳性者复发风险是阴性者的2.606倍，Exp（β）=2.606，p=0.001，有统计学意义。详见表二、三。
讨论
中低位局部晚期直肠癌是指直肠肿瘤位置距离肛缘≤12cm，术前临床病理分期为T3、T4或者N（+）的直肠癌。2013年第4版NCCN指南对于局部晚期直肠癌建议采用术前同步放化疗方案，推荐同期放疗时联合氟尿嘧啶或卡培他滨化疗。它不但可降低肿瘤分期、提高局控率与R0切除率且可潜在改善总生存率。肖琳等在局部进展期直肠癌术前新辅助放化疗中VMAT的可行性研究中得出术前放化疗模式切实可行，可获得较高的pCR率、不良反应低。肖琴，金晶等[5]对186例患者接受奥沙利铂联合卡培他滨术前同期放化疗的疗效分析结果显示应用该方案术前同期放化疗后、术后2年局部控制佳，病理分期yp 0 ～Ⅱ期者有更好的长期生存.目前新辅助治疗已成为中低位直肠癌综合治疗模式的重要手段之一。关于术前同期化疗方案，相关研究推荐以氟尿嘧啶为基础的化疗方案：FOLFOX方案、XELOX方案、单药卡培他滨等。直肠癌TME手术，即全直肠系膜切除术（total mesorectal excision），是1982年Heald等提出来的，其理论基础是建立在盆腔脏层和壁层之间有一个外科平面，这一平面为直肠癌完整切除设定了切除范围，并且直肠癌浸润通常局限于此范围内。经过近二十年的临床实践证明，TME是一种比较好的中下部直肠癌根治性手术操作方式，可以有效的降低局部复发率至3%-7%，以及提高长期生存率。Heald首次报道的6例TME直肠癌的病理研究表明，其中5例直肠系膜中有癌灶，直肠癌播散超过癌肿远端2cm的有3例；TME手术主要适用于无远处转移的直肠中下部的T1～3期直肠癌，并且癌肿未侵出筋膜脏层，大多数适合低位前切除者基本上均适用于TME。几项前瞻性临床试验结果的总保肛率为：39.0%～50.5%，本研究结果显示总保肛率 32.5%，低位直肠癌患者人群保肛率28.8%，总保肛率略低于该前瞻性研究，考虑差异的原因为本研究中低位病例数占得比例较高，手术中保肛难度大。新辅助治疗后约有50%-60%患者出现肿瘤降期，Li JL等[13]研究结果T降期率56.9%，ypN降期79.2%，本研究中TNM临床降期率为59.7%，其中T降期率 51.9%，N降期率58.4%，结果基本相近。而对于pCR率的研究结果为：8%～19.2%，本研究中为16%.结果基本一致。
已有研究证实术前同步放化疗急性和长期毒副反应显著低于术后同步放化疗，并未增加术后并发症的发生，同时可使临床获得增效和优势互补的效果。本研究中的主要不良反应为骨髓抑制及直肠反应。其中Ⅰ-Ⅱ度骨髓抑制发生率为44.2%，Ⅲ 度骨髓抑制仅1例，Ⅰ-Ⅱ度直肠反应发生率为42.9，无Ⅲ度直肠反应。仅轻度皮肤反应发生率为42.5%，无严重皮肤放疗反应。手术并发症发生率为14.3%，表明手术并发症没有增加，验证了术前新辅助治疗可降低临床分期，提高保肛率，副反应较轻，尤其对于肿瘤位置比较低的患者收益较大。
多项研究显示直肠癌术前肿瘤对新辅助治疗临床疗效及术后标本上下切缘情况是局部复发率的密切相关因素，本研究得出总局部复发率8%，总远处转移率21.3%，其中1、3年OS分别为 89.8%、80%，1、3年DFS分别为70%、67.3%，1、3年LRFS分别为89.8%、80%，1、3年DMFS分别为：73.5%，70%，3年局部控制率良好，数据显示治疗失败的主要原因为远处转移。与金晶等研究结果基本一致（2年的局部失败率是6.8%，2年远处转移率为26.8%）。ACCORD12/0405-Prodige 2试验显示放化疗术后病理是与DFS明显相关的预后因素。阿依古丽等[18]在新辅助治疗后病理完全缓解的临床因素中得出肿瘤侵犯直肠管周径的范围、血清CEA水平和临床T分期是独立预测因素。而本研究通过单因素分析预后因素结果显示术后病理N（+/-）为主要影响因素，p=0.002<0.05，有统计学意义，预后欠佳。而病变距肛缘距离、术后T分期、术后降期与否、新辅助治疗与手术间隔时间、手术方式、化疗方案Xelox 与单药希罗达比较及化疗周期的差别无统计学意义，p≥0.05，无统计学意义。多因素预后分析显示术后病理N（+/-）为独立预后因素，清扫淋巴结阳性者复发风险是阴性者的2.606倍，与MERCURY临床研究入组111例患者结果相近，同时它的多因素分析还显示肿瘤的降期级别与OS及DFS相关。所以，术后淋巴结阳性患者应术后继续规范全身化疗，建议总化疗周期为6-8程[19].通过本研究及相关研究结果可以得出新辅助治疗大多能使肿瘤体积缩小明显，使其与周围正常组织分界相对清楚，对于手术保留肛门周围内外括约肌十分有利，这就为术后肛门排便功能的恢复创造了有力的解剖基础，提高肿瘤切除率和保肛率。
总之，在不增加术后并发症的前提下，术前新辅助治疗在中低位局部晚期直肠癌的治疗中能提高保肛率、DFS、pCR和降低临床分期，治疗副反应较轻，病理分期降低可能带来生存优势。同时术后病理淋巴结阳性者复发风险高。但新辅助治疗低毒高效方案仍有待进一步探讨和研究。
参考文献：
[1]肖琳 黄蓉等 局部进展期直肠癌术前新辅助放化疗中VMAT的可行性研究[J]中华放射肿瘤学杂志 2014.1.（23）1：9-13.
[2]肖琴 金晶等。局部晚期中低位直肠癌奥沙利铂联合卡培他滨术前同期放化疗的疗效分析[J]中华放射肿瘤学杂志 2014.23（02）： 99-103.
[3]张忠涛，王今．腹腔镜直肠癌外科规范化治疗［Ｊ／ＣＤ］．中华普外科手术学杂志：电子版，2013，7（2）：88-91。
[4]沈冬。左云，FOLFOX4方案联合三维适形放射治疗老年晚期直肠癌的临床探讨[J].中华肿瘤防治杂志，2011.18（2）：137-139.
[5]阿依古丽·哈热，帕丽达·阿皮孜等，直肠癌新辅助放化疗后病理完全缓解的临床因素分析[J].中华放射肿瘤学杂志.2014.1（23）1：5-8.
[6]王林，顾晋等，直肠恶性肿瘤的新辅助治疗：研究现状与外科决策[J]，中华普外科学文献，2014.6（8）3：176-180.
[7]肖毅，陆君阳等，直肠癌新辅助强化治疗后肿瘤降期状况与生存预后[J]，中华胃肠外科学杂志，2014.6（17）6：547-550.
作者简介：潘广鹏 男，1984.03，山东省日照市，新疆医科大学附属肿瘤医院胸腹放疗科，住院医师，胸腹部肿瘤放射治疗
基金项目：新疆维吾尔自治区卫生厅青年科技人才专项资金，基金编号：2014Y24
论文作者:潘广鹏1,吕茵,阿依古丽,张瑾熔2（通讯作者）
论文发表刊物:《健康世界》2016年第4期
论文发表时间:2016/6/3
标签：直肠癌论文; 术后论文; 病理论文; 因素论文; 局部论文; 辅助治疗论文; 手术论文; 《健康世界》2016年第4期论文;