1江苏省宿迁市第一人民医院肿瘤中心 江苏宿迁 223800；
2山西运城中心医院肿瘤中心 山西运城 044000 ；3江苏省人民医院肿瘤内科 江苏南京 210029
摘要：目的：探讨III期胃癌患者术后辅助紫杉醇、氟尿嘧啶类似物联合化疗后引起的中性粒细胞减少与生存的相关性。方法：选取2008年1月至2012年1月间收治的III期胃癌患者211例，按照CTCAE的CIN程度分为G0组、G1-2组、G3-4组，均采用既定的化疗方案，连续治疗6个周期，每三个周期进行一次全面检查及评定，化疗结束后做好随访工作，直到2015年6月30日为止。结果：到截止日，211例患者中，复发转移者203例（96.2%），无复发转移者8例（3.8%），死亡者191例（90.5%）。1年、2年、3年生存率分别为98.10%、73.93%、18.01%。中位DFS为13.1月，中位OS为31.9月。经过单因素分析，CIN程度、CIN时间以及病理分级对OS与DFS具有显著影响。COX多因素分析显示，OS方面，G1-2组大于G3-4组但都大于G0组。结论：III期胃癌术后化疗中出现CIN预示更好的预后，未出现中性粒细胞减少则预示预后不良，说明化疗程度不够，早期发生CIN要比晚出现CIN预后好。
关键词：III期胃癌；辅助化疗；中性粒细胞减少；生存率
胃癌是一种高发性恶性肿瘤[1]。其发病率约占全球癌症总发病率的第三位，死亡率占第二位。胃癌在早期没有明显的临床症状或者无症状，大部分患者仅感觉上腹不适，比如轻微的疼痛，食欲减退等，往往会被患者忽视[2]。而当患者出现明显的症状到医院就诊时，已是胃癌的晚期。胃癌晚期，癌细胞已扩散，施行手术对于患者来说意义不是很大，因而化疗就成为其主要的治疗手段。近几年，有许多研究表明，化疗会引起中性粒细胞减少，而其减少的程度与化疗效果以及化疗后的患者生存率具有一定的相关性[3]。因此，为了探讨III期胃癌患者术后辅助应用紫杉醇、氟尿嘧啶类似物联合化疗方案引起的中性粒细胞减少与生存的相关性，本文选取2008年1月至2012年1月间收治的符合纳入及排除标准的局部晚期胃癌患者211例作为研究对象进行分析，结果报告如下：
1资料与方法
1.1一般资料 资料来源于2008年1月至2012年1月我院、江苏省人民医院收治的III期胃癌患者，排除患者接受术前新辅助治疗、随访期间死于恶性肿瘤以外疾病和意外事件的病例、随访资料不完整及失访者，最终纳入分析211例，按照CIN程度分为G0组、G1-2组、G3-4组。其中G0组有患者59例，其中男性患者24例，女性患者35例；年龄60岁及以下28例，60岁以上31例；病理分级中，属中高分化癌的有27例，属低分化癌的有32例。G1-2组患者有78例，男性患者26例，女性患者52例；年龄60岁及以下47例，60岁以上31例；病理分级中，属中高分化癌的有49例，属低分化癌的有29例。G3-4组有患者74例，其中男性患者31例，女性患者43例；年龄60岁及以下49例，60岁以上25例；病理分级中，属中高分化癌的有44例，属低分化癌的有30例。所有患者包括D2根治性手术、III期胃癌术后患者，均行至少4周期的化疗且符合排除标准。G0、G1-2、G3-4组在性别、年龄、病理分级、手术分期、手术切除范围、肿瘤部位、肿瘤大小、化疗方案、神经浸润、淋巴转移数量脉管癌栓等一般资料上不存在显著差异（P>0.05），具有可比性。
1.2临床诊断标准[4] （1）胃癌早期大部分有非特异症状如上腹不适或食欲减退等；晚期可见黑便、吐血、上腹疼痛等，可伴有进食困难、消瘦（2）纤维内窥镜及活检、B超、CT检查有助于疾病的治疗与诊断。（3）本研究均有术后组织病理学诊断明确分期、诊断。
1.3治疗及研究方法
1.3.1分组方案 根据每个病人化疗期间出现最严重的中性粒细胞降低水平进行分析，根据CTCAE 4.0标准将210例患者的化疗相关中性粒细胞减少（CIN）分为G0~G4五个分级，并分组：G0组，G1与G2为G1-2组，G3与G4为G3-4组。其中：G0组为无中性粒细胞减少，G1-2组为轻度中性粒细胞减少，G3-4组为重度中性粒细胞减少。
1.3.2化疗方案 120例患者使用紫杉醇（135mg/m2 d1）、卡培他滨（1000mg/m2 bid d1-d14），d21天为一周期；80例使用紫杉醇（135mg/m2 d1）、替吉奥（40-60mg bid d1-d14），d21天为一周期，少部分为三药方案，有11例使用紫杉醇（135mg/m2 d1）、奥沙利铂（85mg/m2 d1）、替吉奥（40-60mg bid d1-d14），d21天为一周期。所有患者均按计划连续进行6个周期化疗，每3个周期进行一次全面检查以及评定，以1~3周期为化疗早期，4~6周期为化疗后期。
1.3.3预后评价方案 计算患者的DFS与OS综合进行预后评价。DFS即无病生存期，是从化疗开始到病情进展或者到2015年6月30日为止；OS即总生存期，是从化疗开始到死亡或者到2015年6月30日为止。中位随访时间为55.2月。
1.4观察项目和指标 主要观察患者化疗后中性粒细胞减少与预后生存率的关系进行分析。
1.5统计学方法 采用SPSS21.0软件进行统计学分析，计量资料用中位数表示，采用t检验，计数资料采用X2检验，影响生存的危险因素分析用单因素分析及COX多因素分析，生存率的比较采用K-M生存曲线法及LOG-RANK检验，显著性检验水准为α=0.05，P<0.05则差异具有统计学意义。
2结果
2.1总体生存情况 到截止日，211例患者中，复发转移者203例（96.2%），无复发转移者8例（18.1%），死亡者191例（90.5%）。1年、2年、3年生存率分别为98.10%、73.93%、18.01%。中位DFS为13.1月，中位OS为31.9月。见下图1/2。
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图7/8示DFS：中高分化纳入120例，中位数14.7，低分化纳入91例，中位数13.0，两者X2=5.169，P=0.023，差异具有统计学意义。OS：中高分化纳入120例，中位数34.5，低分化纳入91例，中位数31.0，两者X2=13.190，P=0.000，差异具有统计学意义（P<0.05）。
2.3中性粒细胞与生存的COX多因素分析 化疗引起的中性粒细胞减少、淋巴转移等是DFS的独立影响因素，而CIN程度等是OS独立影响因素。并且OS方面，G1-2组大于G3-4组但都大于G0组。化疗引起的中性粒细胞减少与生存率有关。
3讨论
胃癌是世界癌症死亡率排第二位的恶性肿瘤，发病率约占全球癌症总发病率的第三位[5]。胃癌在早期没有明显的症状或体征，大部分患者仅感觉轻微的疼痛以及食欲减退或食欲不振。有研究表明，中性粒细胞可以促进肿瘤细胞中生长与增殖，它可以刺激癌细胞与血管内皮释放生长因子，并可以干扰抑癌基因以及细胞凋亡机制，此外中性粒细胞还能增加毛细血管的通透性，增加肿瘤转移的机率。因此，中性粒细胞反过来就可以作为癌细胞发生转移以及预后不良的标志，是否可以通过抑制白细胞达到抑制癌细胞快速增值的目的，引起人们的思考。
化疗药物对患者能否起作用取决于药物的药性以及药量，大多数化疗药物有一定细胞毒性，限制了其用药量，而用药量不足又不能起到很好地作用，因此，如何达到最佳药量以起到最佳疗效成为临床最为关注问题，而中性粒细胞作为一种标志具有良好的提示作用。本次研究就针对这个特点，探讨应用紫杉醇、氟尿嘧啶类似物联合化疗III期胃癌引起的中性粒细胞减少与生存的相关性。
通过随访等收集数据并分析，我们发现III期胃癌行D2根治术后的1年、2年、3年生存率逐年下降，中位DFS仅1年左右，中位OS为2年半左右。经过单因素分析，CIN程度、CIN时间以及病理分级对OS与DFS具有显著影响。COX多因素分析显示，OS方面，G1-2组大于G3-4组但都大于G0组。这说明III期胃癌术后化疗中出现CIN预示更好的预后，未出现中性粒细胞减少则预示预后不良，化疗程度不够；且早期发生CIN要比晚出现CIN预后好。本回顾性研究，结果受诸多因素影响，样本数量及典型性存在一定局限性，因此还需大样本前瞻性随机临床研究进一步证实。
参考文献：
[1]周爱萍，李玉升，杨林等.多西紫杉醇与替吉奥联合铂类治疗晚期胃癌的Ⅱ期临床观察[J].中华医学杂志，2012，92（24）：1677-1680.
[2]马慧敏，邹锦绣，袁霞等.TF双周方案治疗晚期胃癌的临床疗效观察[J].现代肿瘤医学，2013，21（2）：380-382.
[3]叶静华.三药联合化疗方案对于IV期胃癌免疫功能的影响[J].中国实用医药，2013，8（22）：155-156.
[4]刘忠立，陈广琼.Modified-DCF方案治疗晚期胃癌的临床观察[J].现代肿瘤医学，2011，19（8）：1627-1629.
[5]Changyan Li，Wenzhi Zhao，Baocang Liu et al.Cytotoxicity of Ultrafine Monodispersed Nanoceria on Human Gastric Cancer Cells[J].Journal of biomedical nanotechnology，2014，10（7）：1231-1241.
通讯作者：朱蔚友，副主任医师，邮箱2002junpiter@163.com
论文作者:曹磊1,王伟2, 朱蔚友3通讯作者
论文发表刊物:《健康世界》2016年第12期
论文发表时间:2016/8/7
标签：粒细胞论文; 胃癌论文; 患者论文; 生存率论文; 紫杉醇论文; 周期论文; 因素论文; 《健康世界》2016年第12期论文;